Bijwerkingen van RBC-transfusies: een verenigende hypothese (INOBA)

Transfusie van rode bloedcellen (RBC's) is vaak effectief bij het voorkomen van morbiditeit en mortaliteit bij anemische patiënten. Recente onderzoeken geven daarentegen aan dat sommige RBC-componenten functionele defecten ("RBC-opslaglaesies") kunnen hebben die bij transfusie in feite morbiditeit en mortaliteit veroorzaken. Patiënten die een transfusie hebben ondergaan met RBC's die langer dan 14 dagen zijn bewaard, hebben bijvoorbeeld statistisch slechtere resultaten dan degenen die "versere" RBC-eenheden krijgen. Naast de leeftijd van opgeslagen RBC's kan het getransfundeerde volume belangrijk zijn. De TRICC-studie toonde aan dat specifieke patiënten bij wie de transfusies werden beperkt door een restrictieve trigger (RBC-transfusies alleen wanneer hemoglobine [Hb] < 7 g/dl) significant betere resultaten hadden dan degenen die een transfusie kregen met een meer liberale trigger ([Hb] < 10 g/dl). dL Hb). Deze bevinding was bijzonder moeilijk te begrijpen, aangezien conventionele wijsheid suggereert dat een verhoogd [Hb] gunstig zou moeten zijn omdat het een verhoogde O2-afgifte ondersteunt. Ontvangerspecifieke factoren kunnen ook bijdragen aan het optreden van deze bijwerkingen. Helaas waren deze gebeurtenissen moeilijk te onderzoeken, omdat ze tot nu toe alleen bestonden als "statistische gebeurtenissen" van verhoogde morbiditeit en mortaliteit in grote datasets. Er zijn momenteel geen klinische of laboratoriummethoden om ze bij individuele patiënten te detecteren of te bestuderen.

De microcirculatie bestaat uit een continuüm van kleine bloedvaten, waaronder kleine arteriolen, capillairen en post-capillaire venulen. De microcirculatie vertegenwoordigt een zich actief aanpassend vasculair circuit dat de bloedstroom (en O2-afgifte) afstemt op de lokale zuurstofbehoefte van het weefsel. Hoewel de fysiologische mechanismen die O2-afgifte afstemmen op lokale vereisten onvolledig worden begrepen, speelt endotheel-afgeleid stikstofmonoxide (NO) duidelijk een belangrijke rol. Interessant is dat uit recent werk is gebleken dat de RBC naast het transporteren van O2 en CO2 ook lokale NO-concentraties regelt en dus ook een verrassend belangrijke rol kan spelen bij het reguleren van de bloedstroom in de microcirculatie.

Hierin brengen de onderzoekers eerder niet-verbonden gegevens samen om een ​​verenigende hypothese voor te stellen, gericht op onvoldoende biologische beschikbaarheid van NO (INOBA), om de verhoogde morbiditeit en mortaliteit te verklaren die wordt waargenomen bij sommige patiënten na RBC-transfusie. In dit model leiden variabelen geassocieerd met RBC-eenheden (opslagtijd; 2,3-DPG-concentratie) en ontvangers van transfusies (endotheeldisfunctie; hematocriet [Hct]) gezamenlijk tot veranderingen in NO-niveaus in vaatbedden. Onder bepaalde omstandigheden zijn deze variabelen zodanig "uitgelijnd" dat NO-concentraties aanzienlijk worden verlaagd, wat leidt tot vasoconstrictie, verminderde lokale bloedstroom en onvoldoende O2-afgifte aan eindorganen. Onder deze omstandigheden neemt de kans op morbiditeit en mortaliteit toe. De INOBA-hypothese is aantrekkelijk vanwege haar verklarende kracht en omdat ze leidt tot een aantal goed toetsbare voorspellingen, die in de volgende doelstellingen zullen worden onderzocht:

Doel 1: Het onderzoeken van de effecten van bloedverwerking en -opslag (onder gebruikmaking van standaard door de FDA goedgekeurde omstandigheden) op NO-productie en wegvangen door menselijke RBC's/Hb in vitro. Met behulp van gevoelige biochemische assays (elektronenspinresonantie [ESR]) en een in vitro bioassay van de aortaring van ratten, zullen de onderzoekers de effecten testen van RBC-opslagtijd, leukoreductie en bestraling op NO-synthese en/of wegvangen door intacte RBC's en vrij Hb. Modificaties zoals wassen en verjonging zullen worden onderzocht als mogelijke benaderingen om afwijkingen in de biologische beschikbaarheid van NO te corrigeren.

Doel 2: Gezonde vrijwilligers transfuseren en de effecten onderzoeken van opslaggerelateerde RBC-veranderingen op de bloedstroom, weefseloxygenatie en biomarkers van de cardiovasculaire functie. De onderzoekers zullen bepalen of RBC's die zijn bereid en bewaard onder omstandigheden die de biologische beschikbaarheid van NO in vitro veranderen (Doel 1), NO-gemedieerde vasodilatatie remmen, weefselperfusie verminderen en weefsel O2-afgifte verminderen bij gezonde transfusieontvangers in vivo. De rol van 2,3-DPG-depletie en de door inspanning geïnduceerde O2-behoefte zal ook worden onderzocht met deze gespecialiseerde experimentele systemen.