Exenatid (Byetta ®) reglering av intestinal och hepatisk lipoproteinpartikelproduktion hos människor

Försökspersonerna kommer att få en infusion av stabilt isotopberikat acetat, leucin och en bolus glycerol för att mäta hastigheten för fettsyrasyntes, apolipoprotein respektive triglyceridomsättning. Denna in vivo stabila isotopberikningsmetod har etablerats brett och använts av forskare runt om i världen i mer än 30 år för att undersöka metabolismen av olika metaboliter hos människor.

Efter en fasta över natten, cirka kl. 9 på dag 1 av studien kommer försökspersonen att läggas in på sjukhus och få ett 30 ml fastande blodprov uttaget för analys av plasmaglukos, totalt plasmakolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider (TG). ), fria fettsyror (FFA), insulin, GLP-1, tillväxthormon, glukagon, stabil isotopberikning och en mer detaljerad analys av triglyceridrik lipoprotein (TRL) sammansättning (lipid- och apolipoproteininnehåll). En radioogenomskinlig matningsslang av polyvinyl (Entriflex NG Tube 55'' [140cm] 10fr Art.nr 8884721055, Kendall Products, Tyco Healthcare, Toronto, ON) kommer att föras in genom näsan in i magen, med tillräckligt lång längd för migrering av spetsa in i tolvfingertarmen. Patienten kommer att administreras 10 mg metoklopramid oralt för att underlätta transporten av rörets spets in i tolvfingertarmen. Försökspersonen kommer att tillåtas äta regelbundna måltider under dagen men kommer att fasta över natten efter kl. 19.00 och kommer att förbli fastande under hela studien. Vatten ad lib kommer att tillåtas. Cirka kl. 15.00 dag 1 kommer en bukröntgen att bekräfta rörets position i tolvfingertarmen. Klockan 16:00 sätts 2 iv:s in i en ytlig ven i varje underarm, en för infusion och en för provtagning. En infusion av 1-13C-acetat (15 g i en påse med ½ N koksaltlösning med 32 ml/timme) kommer att påbörjas efter att intravenös har satts in och kommer att infunderas under resten av studien, vilket är 27 timmar.

Med start kl. 04.00 infunderas en syntetisk triglyceridemulsion, Intralipid (20 % lösning, Baxter Canada), genom matningsröret i tolvfingertarmen med en hastighet av 40 ml/timme under experimentets varaktighet (dvs. fram till kl. 19.00 samma kväll). Detta kommer att ge ett steady state matningstillstånd för den efterföljande bedömningen av lipoproteinomsättningskinetik.

Försökspersonerna kommer att erhålla, i slumpmässig ordning, antingen exenatid 10 mg eller motsvarande volym saltlösning subkutant kl. 7 på dag 2 av sjukhusvistelsen (dvs. vid -2 timmar) under den första av de två studierna. Bukspottkörtelklämman börjar kl. 07.00 (-2 timmar), omedelbart efter administrering av antingen exenatid eller koksaltlösning och fortsätter under de efterföljande 12 timmarna (till kl. 19.00). . Under pankreasklämman kommer försökspersonerna att få en intravenös infusion av glukagon (0,65 ng/kg/min), tillväxthormon (Humatrope, 3,0 ng/kg/min), somatostatin (sandostatin, 25 µg/timme) och insulin (Novolin R, 0,05 mU/kg/min).

Klockan 9 på morgonen (vi kommer att hänvisa till denna tidpunkt som 0 timmar av lipoproteinomsättningsstudien), kommer lipoproteinomsättningsstudien att börja. En iv bolus av deutererad glycerol (d5-glycerol, 75 mmol/kg) kommer att administreras, följt av en förberedd konstant infusion av deutererad leucin; d3-leucin, (10 mmol/kg bolus följt av 10 mmol/kg/h under 10 timmar). Blodprover kommer att tas före och med regelbundna tidsintervall i 10 timmar efter iv bolus av d3-glycerol och start av den konstanta infusionen av d3-leucin (för bedömning av lipoproteinkinetiken). Blodprover kommer att tas före (30 ml vid -2 timmar, 10 ml vid -1 timme och 30 ml vid 0 timmar) och 5 minuter och 15 minuter (10 ml vardera) och sedan 30 ml vardera vid 30 minuter, 1 timmar, 2 timmar, 3 timmar, 4 timmar, 5 timmar, 6 timmar (endast 10 ml), 7 timmar, 8 timmar, 9 timmar och 10 timmar efter administrering av d5-glycerol och start av infusion av d3-leucin.