Exénatide (Byetta ®) Régulation de la production de particules de lipoprotéines intestinales et hépatiques chez l'homme

Les sujets recevront une perfusion d'acétate enrichi en isotopes stables, de leucine et un bolus de glycérol afin de mesurer respectivement les taux de synthèse des acides gras, de renouvellement des apolipoprotéines et des triglycérides. Cette méthodologie d'enrichissement en isotopes stables in vivo a été largement établie et utilisée par des chercheurs du monde entier depuis plus de 30 ans pour examiner le métabolisme de divers métabolites chez l'homme.

Après une nuit de jeûne, vers 9h00 le jour 1 de l'étude, le sujet sera admis à l'hôpital et recevra un échantillon de sang à jeun de 30 ml prélevé pour l'analyse du glucose plasmatique, du cholestérol plasmatique total, du cholestérol LDL, du cholestérol HDL, des triglycérides (TG ), les acides gras libres (FFA), l'insuline, le GLP-1, l'hormone de croissance, le glucagon, l'enrichissement en isotopes stables et une analyse plus détaillée de la composition des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) (teneur en lipides et en apolipoprotéines). Une sonde d'alimentation en polyvinyle radio-opaque (Entriflex NG Tube 55'' [140cm] 10fr Item # 8884721055, Kendall Products, Tyco Healthcare, Toronto, ON) sera insérée par le nez dans l'estomac, avec une longueur suffisante pour permettre la migration du pointe dans le duodénum. Le sujet recevra 10 mg de métoclopramide par voie orale pour faciliter le transport de l'extrémité du tube dans le duodénum. Le sujet sera autorisé à manger des repas réguliers pendant la journée mais jeûnera la nuit après 19 heures et restera à jeun pendant toute la durée de l'étude. L'eau à volonté sera autorisée. Vers 15 heures le jour 1, une radiographie abdominale confirmera la position du tube dans le duodénum. À 16h, 2 iv seront insérées dans une veine superficielle de chaque avant-bras, une pour la perfusion et une pour le prélèvement. Une perfusion d'acétate 1-13C (15 g dans un sac de solution saline ½ N à 32 ml/h) commencera après l'insertion des iv et sera perfusée pour le reste de l'étude, soit 27 heures.

À partir de 4 h du matin, une émulsion de triglycérides synthétiques, Intralipid (solution à 20 %, Baxter Canada), sera perfusée par la sonde d'alimentation dans le duodénum à un débit de 40 ml/h pendant toute la durée de l'expérience (c'est-à-dire jusqu'à 19 h ce soir-là). Cela fournira un état d'alimentation à l'état d'équilibre pour l'évaluation ultérieure de la cinétique de renouvellement des lipoprotéines.

Les sujets recevront, dans un ordre aléatoire, soit de l'exénatide 10 mg, soit un volume équivalent de sérum physiologique en sous-cutané à 7h du matin le jour 2 de l'hospitalisation (c'est-à-dire à -2h) au cours de la première des deux études. Le clampage pancréatique commencera à 7 h 00 (-2 h), immédiatement après l'administration d'exénatide ou de solution saline, et se poursuivra pendant les 12 heures suivantes (jusqu'à 19 h 00). . Pendant le clampage pancréatique, les sujets recevront une perfusion iv de glucagon (0,65 ng/kg/min), d'hormone de croissance (Humatrope, 3,0 ng/kg/min), de somatostatine (sandostatine, 25 µg/h) et d'insuline (Novolin R, 0,05 mU/kg/min).

A 9h00 (nous appellerons ce moment 0h de l'étude du renouvellement des lipoprotéines), l'étude du renouvellement des lipoprotéines commencera. Un bolus iv de glycérol deutéré (d5-glycérol, 75 mmol/kg) sera administré, suivi d'une perfusion constante amorcée de leucine deutérée ; d3-leucine, (bolus de 10 mmol/kg suivi de 10 mmol/kg/h pendant 10 heures). Des échantillons de sang seront prélevés avant et à intervalles réguliers pendant 10 heures après le bolus iv de d3-glycérol et le début de la perfusion constante de d3-leucine (pour l'évaluation de la cinétique des lipoprotéines). Des échantillons de sang seront prélevés avant (30 ml à -2h, 10 ml à -1h et 30 ml à 0h) et 5min et 15min (10ml chacun) puis 30ml chacun à 30min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h (uniquement 10 ml), 7h, 8h, 9h et 10h après administration de d5-glycérol et début de la perfusion de d3-leucine.