Exenatid (Byetta ®) regulering af intestinal og hepatisk lipoproteinpartikelproduktion hos mennesker

Forsøgspersonerne vil modtage en infusion af stabilt isotopberiget acetat, leucin og en bolus glycerol for at måle hastighederne for henholdsvis fedtsyresyntese, apolipoprotein og triglyceridomsætning. Denne in vivo stabile isotopberigelsesmetodologi er blevet bredt etableret og brugt af efterforskere over hele verden i mere end 30 år til at undersøge metabolismen af ​​forskellige metabolitter hos mennesker.

Efter en faste natten over, ca. kl. 9 om morgenen på dag 1 af undersøgelsen vil forsøgspersonen blive indlagt på hospitalet og vil få udtaget en 30 ml fastende blodprøve til analyse af plasmaglucose, totalt plasmakolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider (TG). ), frie fedtsyrer (FFA), insulin, GLP-1, væksthormon, glucagon, stabil isotopberigelse og en mere detaljeret analyse af sammensætningen af ​​triglyceridrige lipoproteiner (TRL) (lipid- og apolipoproteinindhold). Et røntgengennemsigtigt polyvinyl-ernæringsrør (Entriflex NG Tube 55'' [140cm] 10fr Varenr. 8884721055, Kendall Products, Tyco Healthcare, Toronto, ON) vil blive indført gennem næsen ind i maven, med tilstrækkelig længde til migrering af spids ind i tolvfingertarmen. Individet vil blive indgivet 10 mg metoclopramid oralt for at lette transporten af ​​spidsen af ​​røret ind i duodenum. Forsøgspersonen får lov til at spise regelmæssige måltider i løbet af dagen, men vil faste natten over efter kl. 19.00 og vil forblive fastende under undersøgelsens varighed. Vand ad lib vil være tilladt. Cirka kl. 15.00 på dag 1 vil en abdominal røntgenundersøgelse bekræfte sondens position i tolvfingertarmen. Kl. 16.00 indsættes 2 iv'er i en overfladisk vene i hver underarm, en til infusion og en til prøveudtagning. En infusion af 1-13C acetat (15 g i en pose med ½ N saltvand ved 32 ml/time) vil begynde, efter at iv'erne er blevet indsat og vil blive infunderet i resten af ​​undersøgelsen, hvilket er 27 timer.

Fra kl. 04.00 infunderes en syntetisk triglyceridemulsion, Intralipid (20 % opløsning, Baxter Canada), gennem ernæringsrøret ind i tolvfingertarmen med en hastighed på 40 ml/time under eksperimentets varighed (dvs. indtil kl. 19.00 den aften). Dette vil give en steady state foderet tilstand til den efterfølgende vurdering af lipoproteinomsætningskinetik.

Forsøgspersonerne vil i tilfældig rækkefølge modtage enten exenatid 10 mg eller tilsvarende volumen saltvand subkutant kl. 7 på dag 2 af hospitalsindlæggelsen (dvs. ved -2 ​​timer) under den første af de to undersøgelser. Bugspytkirtelklemmen begynder kl. 7.00 (-2 timer), umiddelbart efter administration af enten exenatid eller saltvand og fortsætter gennem de efterfølgende 12 timer (indtil kl. 19.00). . Under pancreasklemmen vil forsøgspersonerne modtage en iv infusion af glucagon (0,65 ng/kg/min), væksthormon (Humatrope, 3,0 ng/kg/min), somatostatin (sandostatin, 25 µg/time) og insulin (Novolin R, 0,05 mU/kg/min).

9 om morgenen (vi vil referere til dette tidspunkt som 0 timer i lipoproteinomsætningsundersøgelsen), vil lipoproteinomsætningsundersøgelsen begynde. En iv bolus af deutereret glycerol (d5-glycerol, 75 mmol/kg) vil blive indgivet, efterfulgt af en primet-konstant infusion af deutereret leucin; d3-leucin, (10 mmol/kg bolus efterfulgt af 10 mmol/kg/time i 10 timer). Blodprøver vil blive indsamlet før og med regelmæssige tidsintervaller i 10 timer efter iv bolus af d3-glycerol og start af den konstante infusion af d3-leucin (til vurdering af lipoproteinkinetik). Blodprøver vil blive indsamlet før (30 ml ved -2 ​​timer, 10 ml ved -1 time og 30 ml ved 0 timer) og 5 minutter og 15 minutter (10 ml hver) og derefter 30 ml hver ved 30 minutter, 1 timer, 2 timer, 3 timer, 4 timer, 5 timer, 6 timer (kun 10 ml), 7 timer, 8 timer, 9 timer og 10 timer efter administration af d5-glycerol og start af infusion af d3-leucin.