Exenatide (Byetta ®) Regulação da Produção Intestinal e Hepática de Partículas de Lipoproteínas em Humanos

Os indivíduos receberão uma infusão de acetato enriquecido com isótopos estáveis, leucina e um bolus de glicerol para medir as taxas de síntese de ácidos graxos, apolipoproteína e renovação de triglicerídeos, respectivamente. Esta metodologia de enriquecimento de isótopos estáveis ​​in vivo foi amplamente estabelecida e usada por investigadores em todo o mundo há mais de 30 anos para examinar o metabolismo de vários metabólitos em humanos.

Após um jejum noturno, aproximadamente às 9h do dia 1 do estudo, o sujeito será internado no hospital e terá uma amostra de 30 ml de sangue em jejum coletada para análise de glicose plasmática, colesterol total plasmático, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicerídeos (TG ), ácidos graxos livres (FFA), insulina, GLP-1, hormônio do crescimento, glucagon, enriquecimento de isótopos estáveis ​​e uma análise mais detalhada da composição da lipoproteína rica em triglicerídeos (TRL) (teor de lipídios e apolipoproteínas). Um tubo de alimentação de polivinil rádio-opaco (Tubo Entriflex NG 55'' [140cm] 10fr Item # 8884721055, Kendall Products, Tyco Healthcare, Toronto, ON) será inserido pelo nariz até o estômago, com comprimento suficiente para a migração do ponta no duodeno. O indivíduo receberá 10 mg de metoclopramida por via oral para facilitar o transporte da ponta do tubo para o duodeno. O sujeito poderá comer refeições regulares durante o dia, mas jejuará durante a noite após as 19h e permanecerá em jejum durante o estudo. Ad lib de água será permitido. Aproximadamente às 15h do dia 1, uma radiografia abdominal confirmará a posição do tubo no duodeno. Às 16h, 2 IVs serão inseridos em uma veia superficial em cada antebraço, um para infusão e outro para amostragem. Uma infusão de acetato 1-13C (15 g em uma bolsa de solução salina ½ N a 32 ml/h) começará após a inserção dos IVs e será infundida pelo restante do estudo, que é de 27 horas.

A partir das 4h, uma emulsão sintética de triglicerídeos, Intralipid (solução a 20%, Baxter Canadá), será infundida através do tubo de alimentação no duodeno a uma taxa de 40 ml/h durante o experimento (ou seja, até as 19h daquela noite). Isso fornecerá um estado alimentado de estado estacionário para a avaliação subseqüente da cinética de renovação da lipoproteína.

Os indivíduos receberão, em ordem aleatória, exenatida 10 mg ou volume equivalente de solução salina por via subcutânea às 7h no dia 2 da hospitalização (isto é, às -2h) durante o primeiro dos dois estudos. O clampeamento pancreático começará às 7h (-2h), imediatamente após a administração de exenatida ou solução salina e continuará pelas 12 horas subsequentes (até 19h). . Durante o clampeamento pancreático, os indivíduos receberão uma infusão iv de glucagon (0,65 ng/kg/min), hormônio do crescimento (Humatrope, 3,0 ng/kg/min), somatostatina (sandostatin, 25 µg/hr) e insulina (Novolin R, 0,05 mU/kg/min).

Às 9h (referiremos a este ponto de tempo como 0hr do estudo de renovação de lipoproteínas), o estudo de renovação de lipoproteínas começará. Um bolus iv de glicerol deuterado (d5-glicerol, 75 mmol/kg) será administrado, seguido de uma infusão contínua de leucina deuterada; d3-leucina, (bolus de 10 mmol/kg seguido de 10 mmol/kg/h durante 10 horas). Amostras de sangue serão coletadas antes e em intervalos de tempo regulares por 10 horas após o bolus iv de d3-glicerol e início da infusão constante de d3-leucina (para avaliação da cinética das lipoproteínas). Amostras de sangue serão coletadas antes de (30ml às -2hr, 10ml às -1hr e 30ml às 0hr) e 5min e 15min (10ml cada) e então 30ml cada a 30min, 1hr, 2hr, 3hr, 4hr, 5hr, 6hr (somente 10ml), 7h, 8h, 9h e 10h após a administração de d5-glicerol e início da infusão de d3-leucina.