Exenatide (Byetta ®) Regulering van de productie van lipoproteïnedeeltjes in de darm en de lever bij mensen

Proefpersonen krijgen een infuus van met stabiele isotoop verrijkt acetaat, leucine en een bolus glycerol om respectievelijk de snelheid van vetzuursynthese, apolipoproteïne en triglycerideomzetting te meten. Deze in vivo stabiele isotoopverrijkingsmethodologie is algemeen aanvaard en wordt al meer dan 30 jaar door onderzoekers over de hele wereld gebruikt om het metabolisme van verschillende metabolieten bij mensen te onderzoeken.

Na een nacht vasten, wordt de proefpersoon op dag 1 van het onderzoek om ongeveer 9.00 uur opgenomen in het ziekenhuis en wordt een nuchter bloedmonster van 30 ml afgenomen voor analyse van plasmaglucose, totaal plasmacholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden (TG). ), vrije vetzuren (FFA), insuline, GLP-1, groeihormoon, glucagon, stabiele isotoopverrijking en een meer gedetailleerde analyse van triglyceriderijke lipoproteïne (TRL) samenstelling (lipide- en apolipoproteïnegehalte). Een radio-opake polyvinyl voedingssonde (Entriflex NG Tube 55'' [140cm] 10fr Item # 8884721055, Kendall Products, Tyco Healthcare, Toronto, ON) zal door de neus in de maag worden ingebracht, met voldoende lengte voor migratie van de tip in de twaalfvingerige darm. De proefpersoon krijgt oraal 10 mg metoclopramide toegediend om het transport van de punt van de buis naar de twaalfvingerige darm te vergemakkelijken. De proefpersoon mag gedurende de dag gewone maaltijden eten, maar zal 's nachts na 19.00 uur vasten en zal gedurende de duur van het onderzoek blijven vasten. Water ad lib is toegestaan. Om ongeveer 15.00 uur op dag 1 zal een röntgenfoto van de buik de positie van de buis in de twaalfvingerige darm bevestigen. Om 16.00 uur worden 2 infusen ingebracht in een oppervlakkige ader in elke onderarm, één voor infusie en één voor bemonstering. Een infusie van 1-13C-acetaat (15 g in een zak met ½ N zoutoplossing van 32 ml/uur) begint nadat de infusen zijn ingebracht en zal worden toegediend voor de rest van het onderzoek, dat wil zeggen 27 uur.

Vanaf 04.00 uur wordt een synthetische triglyceride-emulsie, Intralipid (20% oplossing, Baxter Canada), via de voedingssonde in de twaalfvingerige darm geïnfundeerd met een snelheid van 40 ml/uur gedurende het experiment (dwz tot 19.00 uur die avond). Dit zorgt voor een stabiele gevoede toestand voor de daaropvolgende beoordeling van de kinetiek van de lipoproteïne-omzetting.

De proefpersonen zullen, in willekeurige volgorde, ofwel 10 mg exenatide ofwel een equivalent volume zoutoplossing subcutaan krijgen om 7 uur 's ochtends op dag 2 van de ziekenhuisopname (d.w.z. om -2 uur) tijdens de eerste van de twee onderzoeken. De pancreasklem begint om 07.00 uur (-2 uur), onmiddellijk na toediening van exenatide of zoutoplossing en gaat door gedurende de daaropvolgende 12 uur (tot 19.00 uur). . Tijdens de pancreasklem krijgen de proefpersonen een intraveneuze infusie van glucagon (0,65 ng/kg/min), groeihormoon (Humatrope, 3,0 ng/kg/min), somatostatine (sandostatine, 25 µg/uur) en insuline (Novolin R, 0,05 mU/kg/min).

Om 9.00 uur (we zullen dit tijdstip 0 uur van het lipoproteïne-turnover-onderzoek noemen), begint het lipoproteïne-turnover-onderzoek. Een iv bolus van gedeutereerde glycerol (d5-glycerol, 75 mmol/kg) zal worden toegediend, gevolgd door een primed-constante infusie van gedeutereerde leucine; d3-leucine, (10 mmol/kg bolus gevolgd door 10 mmol/kg/uur gedurende 10 uur). Er zullen bloedmonsters worden genomen voorafgaand aan en met regelmatige tussenpozen gedurende 10 uur na de iv bolus van d3-glycerol en het begin van de constante infusie van d3-leucine (voor beoordeling van lipoproteïnekinetiek). Bloedmonsters worden afgenomen voorafgaand aan (30 ml om -2 uur, 10 ml om -1 uur en 30 ml om 0 uur) en 5 min en 15 min (elk 10 ml) en vervolgens 30 ml om 30 min, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 5 uur, 6 uur (alleen 10 ml), 7 uur, 8 uur, 9 uur en 10 uur na toediening van d5-glycerol en start van d3-leucine-infusie.