Exenatid (Byetta ®) regulering av intestinal og hepatisk lipoproteinpartikkelproduksjon hos mennesker

Forsøkspersonene vil motta en infusjon av stabilt isotopanriket acetat, leucin og en bolus glyserol for å måle hastigheten på henholdsvis fettsyresyntese, apolipoprotein og triglyseridomsetning. Denne in vivo stabile isotopberikelsesmetodikken har blitt vidt etablert og brukt av etterforskere rundt om i verden i mer enn 30 år for å undersøke metabolismen av forskjellige metabolitter hos mennesker.

Etter en faste over natten, ca kl. 09.00 på dag 1 av studien vil forsøkspersonen bli innlagt på sykehus og vil få tatt en 30 ml fastende blodprøve for analyse av plasmaglukose, totalt plasmakolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider (TG). ), frie fettsyrer (FFA), insulin, GLP-1, veksthormon, glukagon, stabil isotopanrikning og en mer detaljert analyse av triglyseridrik lipoprotein (TRL) sammensetning (lipid- og apolipoproteininnhold). Et røntgengjennomsiktig ernæringsrør i polyvinyl (Entriflex NG Tube 55'' [140cm] 10fr Art.nr. 8884721055, Kendall Products, Tyco Healthcare, Toronto, ON) vil bli satt inn gjennom nesen og inn i magen, med nok lengde gitt for migrering av spissen inn i tolvfingertarmen. Pasienten vil bli administrert 10 mg metoklopramid oralt for å lette transporten av tuppen av røret inn i tolvfingertarmen. Forsøkspersonen vil få lov til å spise vanlige måltider i løpet av dagen, men vil faste over natten etter kl. 19.00 og vil forbli fastende i løpet av studien. Vann ad lib vil være tillatt. Omtrent kl. 15.00 på dag 1 vil en abdominal røntgenundersøkelse bekrefte posisjonen til røret i tolvfingertarmen. Kl. 16.00 settes 2 iv-er inn i en overfladisk vene i hver underarm, en for infusjon og en for prøvetaking. En infusjon av 1-13C-acetat (15 g i en pose med ½ N saltvann ved 32 ml/time) vil begynne etter at iv-ene er satt inn og vil bli infundert for resten av studien, som er 27 timer.

Fra kl. 04.00 vil en syntetisk triglyserid-emulsjon, Intralipid (20 % løsning, Baxter Canada), infunderes gjennom ernæringsrøret inn i tolvfingertarmen med en hastighet på 40 ml/time under eksperimentets varighet (dvs. til kl. 19 den kvelden). Dette vil gi en steady state matet tilstand for den påfølgende vurderingen av lipoproteinomsetningskinetikk.

Forsøkspersonene vil motta, i tilfeldig rekkefølge, enten exenatid 10 mg eller ekvivalent volum saltvann subkutant kl. 07.00 på dag 2 av sykehusinnleggelsen (dvs. ved -2 ​​timer) under den første av de to studiene. Bukspyttkjertelklemmen vil begynne kl. 07.00 (-2 timer), umiddelbart etter administrering av enten exenatid eller saltvann og fortsette gjennom de påfølgende 12 timene (til kl. 19.00). . Under bukspyttkjertelen vil forsøkspersonene få en iv infusjon av glukagon (0,65 ng/kg/min), veksthormon (Humatrope, 3,0 ng/kg/min), somatostatin (sandostatin, 25 µg/time) og insulin (Novolin R, 0,05 mU/kg/min).

Klokken 09.00 (vi vil referere til dette tidspunktet som 0 timer i lipoproteinomsetningsstudien), vil lipoproteinomsetningsstudien begynne. En iv bolus av deuterert glyserol (d5-glyserol, 75 mmol/kg) vil bli administrert, etterfulgt av en primet-konstant infusjon av deuterert leucin; d3-leucin, (10 mmol/kg bolus etterfulgt av 10 mmol/kg/time i 10 timer). Blodprøver vil bli tatt før og med faste tidsintervaller i 10 timer etter iv bolus av d3-glyserol og start av konstant infusjon av d3-leucin (for vurdering av lipoproteinkinetikk). Blodprøver vil bli tatt før (30 ml ved -2 ​​timer, 10 ml ved -1 time og 30 ml ved 0 timer) og 5 minutter og 15 minutter (10 ml hver) og deretter 30 ml hver etter 30 minutter, 1 timer, 2 timer, 3 timer, 4 timer, 5 timer, 6 timer (kun 10 ml), 7 timer, 8 timer, 9 timer og 10 timer etter administrering av d5-glyserol og start av infusjon av d3-leucin.