En pilotstudie av fekal mikrobiom och neutrofila cellulära adhesionsmolekyler hos patienter med sicklecellssjukdom (SCD)

Det kliniska förloppet av sicklecellssjukdom (SCD) är mycket varierande. Vissa patienter upplever vaso-ocklusiv sjukdom sällan, men andra patienter utvecklar komplikationen återkommande. Orsaken till skillnaden är fortfarande oklar. Även om erytrocytsickling uppstår på grund av faktorer som uttorkning, infektioner, extrema temperaturer, acidos och hypoxi, är neutrofiladhesion och aktivering avgörande för att framkalla den vaso-ocklusiva krisen hos patienter med SCD. Aktiverade neutrofiler uppreglerar uttrycket av olika cellulära adhesionsmolekyler som ökar deras "klibbighet" in vivo. En murin modell av SCD visade betydelsen av tarmmikrobiomet för att påverka kinetiken hos åldrande neutrofiler. Utarmning av mikrobiotan med förlängda kurer av brett spektrum systemiska antibiotika resulterade i en minskning av antalet av dessa neutrofiler och skydd mot LPS-inducerad dödlig vaso-ocklusiv kris hos dessa möss.

Tarmbarriär är en funktionell barriär som separerar tarmlumen från den inre värden. Den består av mekaniska element (slem, epitelskikt), humorala element (defensiner, IgA), immunologiska element (lymfocyter, medfödda immunceller), muskulära och neurologiska element. Även om den normala tarmmikrobiotan är huvudkällan till endogena patogener, bidrar den också till tarmbarriärens funktionella integritet genom dess interaktion med de andra komponenterna i barriären. Om någon av dessa komponenter misslyckas, kommer den skyddande tarmbarriären att bryta ner med följden av återkommande tarmbakteremi/septikemi. En nedbrytning av det normala mikrobiomet har varit inblandat i utvecklingen av olika patologiska tillstånd, inklusive Clostridium difficile-infektion, inflammatorisk tarmsjukdom, tarmtransplantat-mot-värd-sjukdom efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, tjocktarmscancer och metabola störningar såsom fetma och alkoholfri steatohepatit.

För att förklara orsaken till utvecklingen av frekvent vaso-ocklusiv kris hos vissa patienter med SCD, är utredarnas stegvisa hypotes att, på grund av sicklingprocessen och den därav följande utvecklingen av intestinal ischemi, patienter med SCD, särskilt de med frekvent vaso- ocklusiv kris, är mer benägna att ha förändrad mikrobiota än friska individer. Om den normala mikrobiotan förändras, kommer tarmbarriären att äventyras, vilket gör patienterna mer mottagliga för återkommande bakteriemi av intestinalt ursprung. Eftersom de flesta SCD-patienter med vaso-ocklusiv kris förekommer utan några uppenbara infektioner, är det troligt att den kompromitterade tarmbarriären underlättar ett inokulum av bakteriemi som inte är tillräckligt högt för att orsaka uppenbara infektioner men tillräckligt för att aktivera neutrofiler och framkalla vaso-ocklusiv kris. Det första steget mot att testa denna övergripande hypotes är att testa subhypotesen att förändrade tarmmikrobiomer korrelerar med ökat antal aktiverade neutrofiler och frekvent vaso-ocklusiv kris hos patienter med SCD.