Pilotní studie fekálního mikrobiomu a molekul buněčné adheze neutrofilů u pacientů se srpkovitou anémií (SCD)

Klinický průběh srpkovité anémie (SCD) je velmi variabilní. U některých pacientů se vazookluzivní onemocnění vyskytuje zřídka, ale u jiných pacientů se komplikace rozvíjejí opakovaně. Důvod rozdílu zůstává nejasný. Přestože k srpkovitosti erytrocytů dochází v důsledku faktorů, jako je dehydratace, infekce, extrémní teploty, acidóza a hypoxie, adheze a aktivace neutrofilů jsou klíčové pro vyvolání vazookluzivní krize u pacientů s SCD. Aktivované neutrofily upregulují expresi různých buněčných adhezních molekul, které zvyšují jejich "lepivost" in vivo. Myší model SCD prokázal význam střevního mikrobiomu při ovlivňování kinetiky stárnoucích neutrofilů. Deplece mikrobioty s prodlouženými cykly širokospektrých systémových antibiotik vedla u těchto myší ke snížení počtu těchto neutrofilů a ochraně před fatální vazookluzivní krizí vyvolanou LPS.

Střevní bariéra je funkční bariéra, která odděluje lumen střeva od vnitřního hostitele. Skládá se z mechanických prvků (hlen, epiteliální vrstva), humorálních prvků (defensiny, IgA), imunologických prvků (lymfocyty, buňky vrozené imunity), svalového a neurologického prvku. I když je normální střevní mikroflóra hlavním zdrojem endogenních patogenů, přispívá také k funkční integritě střevní bariéry svou interakcí s ostatními složkami bariéry. Selhání kterékoli z těchto složek bude mít za následek narušení ochranné střevní bariéry s následkem opakující se střevní bakteriémie/septikémie. Rozpad normálního mikrobiomu se podílí na rozvoji různých patologických stavů, včetně infekce Clostridium difficile, zánětlivého onemocnění střev, onemocnění střevního štěpu proti hostiteli po alogenní transplantaci hematopoetických progenitorových buněk, rakoviny tlustého střeva a metabolických poruch, jako je obezita a nealkoholická steatohepatitida.

Abychom vysvětlili důvod rozvoje časté vazookluzivní krize u některých pacientů s SCD, postupná hypotéza výzkumníků spočívá v tom, že v důsledku srpkovitého procesu a následného rozvoje střevní ischemie se u pacientů s SCD, zejména u pacientů s častým vazo- okluzivní krize, je pravděpodobnější, že mají změněnou mikrobiotu než zdraví jedinci. Dojde-li ke změně normální mikroflóry, naruší se střevní bariéra, čímž se pacienti stanou náchylnějšími k recidivující bakteriémii střevního původu. Protože většina pacientů s SCD s vazookluzivní krizí je přítomna bez jakýchkoli zjevných infekcí, je pravděpodobné, že narušená střevní bariéra usnadňuje inokulum bakteriémie, které není dostatečně vysoké, aby způsobilo zjevné infekce, ale dostatečné k aktivaci neutrofilů a vyvolání vazookluzivní krize. Prvním krokem k testování této celkové hypotézy je testování dílčí hypotézy, že změněné střevní mikrobiomy korelují se zvýšeným počtem aktivovaných neutrofilů a častou vazookluzivní krizí u pacientů s SCD.