Een pilootstudie van fecaal microbioom en neutrofiele cellulaire adhesiemoleculen bij patiënten met sikkelcelziekte (SCD)

Het klinische beloop van sikkelcelziekte (SCD) is zeer variabel. Sommige patiënten ervaren vaso-occlusieve ziekte niet vaak, maar andere patiënten ontwikkelen de complicatie herhaaldelijk. De reden voor het verschil blijft onduidelijk. Hoewel sikkelvorming van erytrocyten optreedt als gevolg van factoren zoals uitdroging, infecties, extreme temperaturen, acidose en hypoxie, zijn adhesie en activering van neutrofielen cruciaal bij het opwekken van de vaso-occlusieve crisis bij patiënten met SCD. Geactiveerde neutrofielen reguleren de expressie van verschillende cellulaire adhesiemoleculen die hun "plakkerigheid" in vivo vergroten. Een muismodel van SCD toonde het belang aan van het darmmicrobioom bij het beïnvloeden van de kinetiek van verouderende neutrofielen. Uitputting van de microbiota met langdurige kuren met breedspectrum systemische antibiotica resulteerde in een vermindering van het aantal van deze neutrofielen en bescherming tegen door LPS veroorzaakte fatale vaso-occlusieve crisis bij deze muizen.

Darmbarrière is een functionele barrière die het darmlumen scheidt van de binnenste gastheer. Het bestaat uit mechanische elementen (slijm, epitheellaag), humorale elementen (defensines, IgA), immunologische elementen (lymfocyten, aangeboren immuuncellen), spier- en neurologische elementen. Hoewel de normale darmmicrobiota de belangrijkste bron is van endogene pathogenen, draagt ​​het ook bij tot de functionele integriteit van de darmbarrière door zijn interactie met de andere componenten van de barrière. Falen van een van deze componenten zal resulteren in een afbraak van de beschermende darmbarrière met als gevolg terugkerende van de darm afkomstige bacteriëmie/septicemie. Een afbraak van het normale microbioom is betrokken bij de ontwikkeling van verschillende pathologische toestanden, waaronder Clostridium difficile-infectie, inflammatoire darmziekte, intestinale graft-versus-host-ziekte na allogene hematopoëtische progenitorceltransplantatie, darmkanker en metabole stoornissen zoals obesitas en niet-alcoholische steatohepatitis.

Om de reden voor de ontwikkeling van frequente vaso-occlusieve crisis bij sommige patiënten met SCZ te verklaren, is de stapsgewijze hypothese van de onderzoekers dat, als gevolg van het sikkelproces en de daaruit voortvloeiende ontwikkeling van intestinale ischemie, patiënten met SCZ, vooral degenen met frequente vaso- occlusieve crisis, hebben meer kans op veranderde microbiota dan gezonde individuen. Als de normale microbiota wordt gewijzigd, zal de darmbarrière worden aangetast, waardoor de patiënten vatbaarder worden voor terugkerende bacteriëmie van intestinale oorsprong. Aangezien de meeste SCD-patiënten met een vaso-occlusieve crisis aanwezig zijn zonder duidelijke infecties, is het waarschijnlijk dat de gecompromitteerde darmbarrière een inoculum van bacteriëmie mogelijk maakt dat niet hoog genoeg is om openlijke infecties te veroorzaken, maar voldoende om neutrofielen te activeren en een vaso-occlusieve crisis op te wekken. De eerste stap naar het testen van deze algemene hypothese is het testen van de subhypothese dat veranderde intestinale microbiomen correleren met een verhoogd aantal geactiveerde neutrofielen en frequente vaso-occlusieve crisis bij patiënten met SCD.