Badanie pilotażowe mikrobiomu kałowego i cząsteczek adhezji komórkowej neutrofili u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (SCD)

Przebieg kliniczny niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (SCD) jest bardzo zróżnicowany. Niektórzy pacjenci rzadko doświadczają choroby zarostowej naczyń, ale u innych powikłanie rozwija się nawracająco. Przyczyna różnicy pozostaje niejasna. Chociaż sierpowate erytrocyty występują z powodu czynników takich jak odwodnienie, infekcje, ekstremalne temperatury, kwasica i niedotlenienie, adhezja i aktywacja neutrofili są kluczowe w wywołaniu przełomu naczyniowo-okluzyjnego u pacjentów z SCD. Aktywowane neutrofile regulują w górę ekspresję różnych komórkowych cząsteczek adhezyjnych, które zwiększają ich „lepkość” in vivo. Mysi model SCD wykazał znaczenie mikrobiomu jelitowego we wpływaniu na kinetykę starzejących się neutrofili. Wyczerpanie mikroflory bakteryjnej przez przedłużone cykle ogólnoustrojowych antybiotyków o szerokim spektrum działania spowodowało zmniejszenie liczby tych neutrofili i ochronę przed wywołanym przez LPS śmiertelnym kryzysem naczyniowo-okluzyjnym u tych myszy.

Bariera jelitowa to bariera funkcjonalna, która oddziela światło jelita od żywiciela wewnętrznego. Składa się z elementów mechanicznych (śluz, warstwa nabłonkowa), elementów humoralnych (defensyny, IgA), elementów immunologicznych (limfocyty, komórki wrodzonej odporności), elementu mięśniowego i neurologicznego. Chociaż normalna mikroflora jelitowa jest głównym źródłem endogennych patogenów, przyczynia się również do funkcjonalnej integralności bariery jelitowej poprzez interakcję z innymi składnikami bariery. Awaria któregokolwiek z tych składników spowoduje przerwanie ochronnej bariery jelitowej z konsekwencją nawracającej bakteriemii/posocznicy pochodzenia jelitowego. Zaburzenie prawidłowego mikrobiomu jest zaangażowane w rozwój różnych stanów patologicznych, w tym zakażenia Clostridium difficile, nieswoistego zapalenia jelit, choroby jelitowej przeszczep przeciw gospodarzowi po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek progenitorowych, raka okrężnicy i zaburzeń metabolicznych, takich jak otyłość i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby.

Aby wyjaśnić przyczynę rozwoju częstego przełomu naczyniowo-okluzyjnego u niektórych pacjentów z SCD, badacze postawili stopniową hipotezę, że z powodu wyrostka sierpowatego i wynikającego z tego rozwoju niedokrwienia jelit, pacjenci z SCD, zwłaszcza ci z częstymi skurczami naczyń kryzys okluzyjny, częściej mają zmienioną mikroflorę niż osoby zdrowe. Jeśli normalna mikroflora zostanie zmieniona, bariera jelitowa zostanie naruszona, przez co pacjenci będą bardziej podatni na nawracającą bakteriemię pochodzenia jelitowego. Ponieważ większość pacjentów z SCD z przełomem naczyniowo-okluzyjnym występuje bez żadnych widocznych infekcji, jest prawdopodobne, że upośledzona bariera jelitowa ułatwia inokulum bakteriemii, które nie jest wystarczająco wysokie, aby wywołać jawne infekcje, ale wystarczające do aktywacji neutrofilów i wywołania przełomu naczyniowo-okluzyjnego. Pierwszym krokiem w kierunku sprawdzenia tej ogólnej hipotezy jest przetestowanie podhipotezy, że zmienione mikrobiomy jelitowe korelują ze zwiększoną liczbą aktywowanych neutrofili i częstym przełomem naczyniowo-okluzyjnym u pacjentów z SCD.