En studie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD) för GSK3389404 i patienter med kronisk hepatit B (CHB)

Inklusionskriterier:

• Försökspersonen kan förstå och kan ge skriftligt informerat samtycke, är villig att följa protokollkrav, instruktioner och protokollangivna begränsningar och kommer sannolikt att slutföra studien som planerat.
• Mellan 18 och 70 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
• Ett body mass index (BMI) mellan 18 och 30 kilogram (Kg)/meter (m^2), inklusive.
• Hane eller hona om de uppfyller följande: Alla honor måste uppfylla följande kriterier: Icke-gravid (som bekräftats av ett negativt serumtest av humant koriongonadotropin [hCG]); OCH Icke-lakterande vid screening och före dosering; OCH För del 2 måste kvinnor med reproduktionspotential (FRP) gå med på att följa (eller bekräfta att de har och för närvarande följer) ett av alternativen som anges i den modifierade listan över mycket effektiva metoder för att undvika graviditet i FRP från minst 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen fram till Uppföljningsbesök dag 169 i samband med partners användning av manlig kondom. Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder. För kvinnor med icke-reproduktionspotential måste minst ett av följande tillstånd gälla: Premenopausala honor utan reproduktionspotential definierad av dokumenterad salpingektomi, hysterektomi eller dokumenterad bilateral ooforektomi; Postmenopausal definierad som 12 månader av spontan amenorré; Ett blodprov för samtidiga follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer kan tas efter prövarens eller platsens bedömning för att bekräfta icke-reproduktionspotential; Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att uppfylla ett av preventivmedelskraven från tidpunkten för första dosen av studiebehandlingen till uppföljningsbesök dag 169; Vasektomi; Manlig kondom plus partners användning av något av preventivmedelsalternativen nedan som uppfyller effektivitetskriterierna för Standard Operating Procedure (SOP), inklusive en <1 procents frekvens av misslyckanden per år, enligt produktetiketten: Preventivmedelssubdermalt implantat, intrauterin enhet eller intrauterint system , Kombinerat östrogen och gestagen p-piller, injicerbart gestagen, preventivmedel vaginal ring eller perkutana p-plåster. Dessa tillåtna preventivmetoder är endast effektiva när de används konsekvent, korrekt och i enlighet med produktetiketten. Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder. Manliga försökspersoner måste avstå från att donera spermier från tidpunkten för första dos av studiebehandlingen fram till uppföljningsbesök dag 169.
• Dokumenterad kronisk HBV-infektion >=6 månader före screening.
• Patienter med HBV-behandlingshistoria enligt följande: Del 1: Behandlingsnaiva eller har haft tidigare behandling med interferon (pegylerat eller icke-pegylerat) som måste ha avslutats minst 6 månader före baslinjebesöket (dag 1 före dos) och/eller nukleos (t)ide analog terapi som måste ha avslutats minst 6 månader före baslinjebesöket eller som för närvarande får stabil nucleos(t)ide analog terapi, definierad som inga förändringar av deras nucleos(t)ide regim från minst 6 månader före screening och utan planerade förändringar av den stabila kuren under studiens varaktighet. Del 2: Försökspersoner med CHB som får stabil nukleos(t)ide-analogterapi, definierad som inga förändringar av deras nukleos(t)ide-regim från minst 6 månader före screening och utan planerade förändringar av den stabila kuren under varaktigheten av studie. Patienter med tidigare behandling med interferon (pegylerat eller icke-pegylerat) måste ha avslutat behandlingen minst 6 månader före baslinjebesöket (dag 1 före dos).
• Plasma- eller serum-HBV-DNA-koncentration: behandlingsnaiva försökspersoner eller försökspersoner som för närvarande inte får behandling, det finns inget minimikrav på HBV-DNA; Försökspersoner som får stabil nukleos(t)ide-analogterapi måste vara adekvat undertryckt, definierad som plasma eller serum HBV DNA <nedre kvantifieringsgränsen (LLOQ)
• Plasma- eller serum-HBsAg-koncentration >50 IE/ml.
• Koncentration av alaninaminotransferas (ALT): ALAT < 5 X övre normalgräns (ULN) för behandlingsnaiva försökspersoner och för försökspersoner som för närvarande inte behandlas. ALT <=2 gånger ULN för försökspersoner som får stabil nukleos(t)ide-analogterapi.

Exklusions kriterier:

• Medicinsk historia: Anamnes på eller aktiv diagnos av måttlig till svår leversjukdom annan än CHB, såsom autoimmun hepatit, icke alkoholisk steatohepatit, hemokromatos eller leversvikt. Anamnes eller andra kliniska bevis på signifikant eller instabil hjärtsjukdom (t.ex. förlängt QT-syndrom [torsade de pointes], angina, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt, diastolisk dysfunktion, signifikant arytmi, kranskärlssjukdom och/eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser). Okontrollerad eller historia av svårkontrollerad hypertoni. Historik av, eller aktiv diagnos av, primär eller sekundär njursjukdom (t.ex. njursjukdom sekundär till diabetes, högt blodtryck, vaskulär sjukdom, etc.). Anamnes med extrahepatiska störningar möjligen relaterade till HBV-immunkomplex (t.ex. glomerulonefrit och polyarteritis nodosa). Historik av blödande diates eller koagulopati. Historik av eller misstänkt förekomst av vaskulit. Historien om Gilberts syndrom. Historik av malignitet under de senaste 5 åren med undantag för specifika cancerformer som botas genom kirurgisk resektion (t.ex. hudcancer), personer som utvärderas för möjlig malignitet är inte berättigade.
• Historik av/känslighet mot GSK3389404 eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller medicinska monitorns åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Bekräftat eller misstänkt hepatocellulärt karcinom (HCC) som bevisas av: Alfa-fetoproteinkoncentration >=200 nanogram (ng)/ml. Om screening-alfa-fetoproteinkoncentrationen är >=50 ng/ml och <200 ng/ml, måste frånvaron av levermassa dokumenteras genom bildundersökning inom 6 månader före randomisering.
• Levercirros eller tecken på cirrhos enligt något av följande: Positiv leverbiopsi (dvs Metavir Score F4) inom 12 månader efter screening. Fibroscan >12 kilopascal (kPa) inom 12 månader efter screening. AST-trombocytindex (APRI) >2 och FibroSure-resultat >0,7 inom 12 månader efter screening och utredarens bedömning. För försökspersoner utan ett test för cirros inom ovanstående tidsramar, bör APRI och FibroSure utföras under screeningsperioden för att utesluta cirros.
• Samtidig infektion med hepatit C-virus (HCV).
• Samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Samtidig infektion med hepatit D-virus (HDV).
• Laboratorieresultat enligt följande: Total bilirubinkoncentration >1,25 X ULN. Serumalbuminkoncentration <3,5 gram (g)/deciliter (dL). Internationellt normaliserat förhållande (INR) >1,25. Trombocytantal <140 X 10^9/L. Serumkreatininkoncentration högre än ULN. Glomerulär filtreringshastighet (GFR) <90 ml/min beräknat med formeln för epidemiologiskt samarbete med kronisk njursjukdom (CKD-EPI). Patienter med GFR <90 ml/min men >= 60 ml/min kan övervägas efter samråd med GlaxoSmithKline medicinska monitor. Urin albumin till kreatinin förhållande (ACR)>=0,03 mg/mg (eller >=30 mg/g). I händelse av en ACR över detta tröskelvärde kan kvalificeringen bekräftas genom en andra mätning i fall där försökspersoner har låga urinalbumin och låga urinkreatininnivåer vilket resulterar i en urin ACR-beräkning >=0,03 mg/mg (eller >=30 mg/ g) bör utredaren bekräfta att försökspersonen inte har en historia av diabetes, hypertoni eller andra riskfaktorer som kan påverka njurfunktionen och diskutera med PPD eller GSK medicinsk monitor, eller utsedd.
• Positivt test för blod i urinen. Vid ett positivt test kan testet upprepas en gång, och om upprepningen är negativ eller om urinmikroskopi visar <5 RBC per High-Power Field (HPF) anses försökspersonen vara berättigad.
• Fridericias QT-korrigeringsformel (QTcF) >=450 millisekunder (ms) (enkelt EKG vid screening visar QTcF >=450 msek, ett medelvärde av tredubbla mätningar bör användas för att bekräfta att patienten uppfyller uteslutningskriteriet).
• Tar för närvarande, eller tog inom 3 månader efter screening, alla immunsupprimerande läkemedel (t.ex. prednison), förutom en kort behandlingskur (<=2 veckor) eller topikal/inhalerad steroidanvändning.
• Aktuell alkoholanvändning enligt utredarens bedömning kan potentiellt störa deltagarnas efterlevnad.
• En positiv behandlingsskärm före studien och en ovilja att avstå från användning av illegala droger (eller substanser med missbrukspotential) och följa andra protokollangivna begränsningar när du deltar i studien [Skärmen hänvisar till olagliga droger och substanser med missbrukspotential. Läkemedel som används av försökspersonen enligt anvisningarna, oavsett om de är receptfria eller genom recept, är acceptabla och skulle inte uppfylla uteslutningskriterierna]. .
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 5 halveringstider (om känd) eller två gånger varaktigheten (om känd) av den biologiska effekten av studiebehandlingen (beroende på vilket som är längst) eller 90 dagar (om halveringstiden eller varaktigheten är okänd).
• Tidigare behandling med någon icke-GSK-oligonukleotid eller liten interfererande ribonukleinsyra (RNA) (siRNA) inom 12 månader före den första doseringsdagen eller tidigare behandling med GSK-oligonukleotid inom 3 månader före den första doseringsdagen.
• Gravida eller ammande kvinnor vid screening och före dosering.
• För del 1, kvinnor med reproduktionspotential.