Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) GSK3389404 у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ)

Критерии включения:

• Субъект способен понять и может дать письменное информированное согласие, готов соблюдать требования протокола, инструкции и ограничения, указанные в протоколе, и, вероятно, завершит исследование в соответствии с планом.
• Возраст от 18 до 70 лет включительно на момент подписания формы информированного согласия.
• Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/метр (м^2) включительно.
• Мужчина или женщина, если они удовлетворяют следующим требованиям: Все женщины должны соответствовать следующим критериям: Не беременны (что подтверждается отрицательным результатом теста на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ] в сыворотке); И Нелактация при скрининге и до дозирования; И Для Части 2 женщины с репродуктивным потенциалом (FRP) должны согласиться следовать (или подтвердить, что они имеют и в настоящее время соблюдают) один из вариантов, перечисленных в Модифицированном списке высокоэффективных методов предотвращения беременности в FRP, по крайней мере, с 28 дней. до первой дозы исследуемого препарата до дня последующего наблюдения 169 в сочетании с использованием партнером мужского презерватива. Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции. Для женщин с нерепродуктивным потенциалом должно применяться по крайней мере одно из следующих условий: женщины в пременопаузе без репродуктивного потенциала, определяемые документированной сальпингэктомией, гистерэктомией или документированной двусторонней овариэктомией; Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи; Образец крови для одновременного определения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола может быть взят по усмотрению исследователя или учреждения для подтверждения нерепродуктивного потенциала; Субъекты мужского пола с партнершей детородного возраста должны согласиться соблюдать одно из требований к контрацепции с момента первой дозы исследуемого препарата до дня последующего наблюдения 169; вазэктомия; Мужской презерватив плюс использование партнером одного из нижеперечисленных средств контрацепции, которые соответствуют критериям эффективности Стандартной операционной процедуры (СОП), включая <1 процент отказов в год, как указано на этикетке продукта: контрацептивный подкожный имплантат, внутриматочная спираль или внутриматочная система. комбинированные эстроген-прогестагенные пероральные контрацептивы, инъекционные прогестагены, противозачаточные вагинальные кольца или пластыри для чрескожной контрацепции. Эти разрешенные методы контрацепции эффективны только при постоянном, правильном и соответствии с этикеткой продукта. Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции. Субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы с момента введения первой дозы исследуемого препарата до дня последующего наблюдения 169.
• Документально подтвержденная хроническая инфекция HBV >= 6 месяцев до скрининга.
• Субъекты со следующим анамнезом лечения ВГВ: Часть 1: лечение, ранее не получавшее лечения, или ранее получавшее лечение интерфероном (пегилированным или непегилированным), которое должно было закончиться не менее чем за 6 месяцев до исходного визита (день 1 до введения дозы) и/или ядра Терапия аналогами (t)ide, которая должна быть прекращена по крайней мере за 6 месяцев до исходного визита или в настоящее время получает стабильную терапию аналогами нуклеоз(т)идов, определяемую как отсутствие изменений в их схеме приема нуклеоз(т)идов по крайней мере за 6 месяцев до визита скрининга и без запланированных изменений стабильного режима на протяжении всего исследования. Часть 2. Субъекты с ХГВ, получающие стабильную терапию аналогами нуклеоз(т)идов, определяемую как отсутствие изменений в их схеме лечения нуклеоз(т)идами по крайней мере за 6 месяцев до скрининга и отсутствие запланированных изменений в стабильной схеме в течение продолжительности лечения. изучать. Субъекты, получавшие ранее лечение интерфероном (пегилированным или непегилированным), должны были закончить лечение не менее чем за 6 месяцев до исходного посещения (день 1 до введения дозы).
• Концентрация ДНК ВГВ в плазме или сыворотке: субъекты, ранее не получавшие лечение, или субъекты, не получающие лечение в настоящее время, минимальные требования к ДНК ВГВ отсутствуют; Субъекты, получающие стабильную терапию аналогами нуклеоз(т)идов, должны иметь адекватную супрессию, определяемую как уровень ДНК HBV в плазме или сыворотке <нижний предел количественного определения (LLOQ)
• Концентрация HBsAg в плазме или сыворотке >50 МЕ/мл.
• Концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ): АЛТ < 5 X Верхний предел нормы (ВГН) для субъектов, ранее не получавших лечение, и для субъектов, которые в настоящее время не получают лечения. АЛТ <= 2 раза выше ВГН для субъектов, получающих стабильную терапию аналогами нуклеоз(т)идов.

Критерий исключения:

• Медицинский анамнез: история или активный диагноз умеренных или тяжелых заболеваний печени, отличных от ХГВ, таких как аутоиммунный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, гемохроматоз или печеночная недостаточность. Анамнез или другие клинические признаки значительного или нестабильного сердечного заболевания (например, синдром удлиненного интервала QT [пируэтная тахикардия], стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, диастолическая дисфункция, выраженная аритмия, ишемическая болезнь сердца и/или клинически значимые отклонения на ЭКГ). Неконтролируемая или трудно контролируемая артериальная гипертензия в анамнезе. История или активный диагноз первичного или вторичного заболевания почек (например, почечное заболевание, вторичное по отношению к диабету, гипертонии, сосудистым заболеваниям и т. д.). Внепеченочные заболевания в анамнезе, возможно, связанные с иммунными комплексами ВГВ (например, гломерулонефрит и узелковый полиартериит). Геморрагический диатез или коагулопатия в анамнезе. История или подозрение на наличие васкулита. История синдрома Жильбера. История злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением конкретных видов рака, которые излечиваются хирургической резекцией (например, рак кожи), субъекты, проходящие обследование на возможное злокачественное новообразование, не подходят.
• История / чувствительность к GSK3389404 или его компонентам или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказывает их участие.
• Подтвержденная или предполагаемая гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), о чем свидетельствует: концентрация альфа-фетопротеина >=200 нанограмм (нг)/мл. Если концентрация альфа-фетопротеина при скрининге составляет >=50 нг/мл и <200 нг/мл, отсутствие образования в печени должно быть подтверждено визуализацией в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Цирроз печени или признаки цирроза, определяемые любым из следующих признаков: Положительный результат биопсии печени (например, по шкале Metavir Score F4) в течение 12 месяцев после скрининга. Fibroscan >12 килопаскалей (кПа) в течение 12 месяцев после скрининга. AST-тромбоцитарный индекс (APRI) > 2 и результат FibroSure > 0,7 в течение 12 месяцев после скрининга и решения исследователя. Для субъектов, не прошедших тест на цирроз печени в указанные выше сроки, следует провести APRI и FibroSure в период скрининга, чтобы исключить цирроз печени.
• Коинфекция вирусом гепатита С (ВГС).
• Коинфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Коинфекция вирусом гепатита D (HDV).
• Лабораторные результаты следующие: Концентрация общего билирубина >1,25 X ULN. Концентрация альбумина в сыворотке <3,5 г/дл. Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,25. Количество тромбоцитов <140 X 10^9/л. Концентрация креатинина в сыворотке выше ВГН. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <90 мл/мин, рассчитанная по формуле Эпидемиологического сотрудничества при хронических заболеваниях почек (CKD-EPI). Субъекты с СКФ <90 мл/мин, но >= 60 мл/мин могут рассматриваться после консультации с медицинским монитором GlaxoSmithKline. Отношение альбумина мочи к креатинину (ACR)>=0,03 мг/мг (или >=30 мг/г). В случае, если ACR выше этого порога, право на участие может быть подтверждено вторым измерением в случаях, когда у субъектов низкий уровень альбумина в моче и низкий уровень креатинина в моче, что приводит к расчету ACR в моче >=0,03 мг/мг (или >=30 мг/мг). g) исследователь должен подтвердить, что у субъекта нет в анамнезе диабета, гипертонии или других факторов риска, которые могут повлиять на функцию почек, и обсудить это с медицинским наблюдателем PPD или GSK или уполномоченным лицом.
• Положительный тест на кровь в моче. В случае положительного результата тест можно повторить один раз, и если повторение будет отрицательным или если микроскопия мочи выявит <5 эритроцитов в поле высокой мощности (HPF), субъект считается подходящим.
• Формула коррекции интервала QT Фридериции (QTcF) >=450 миллисекунд (мс) (одна ЭКГ при скрининге показывает QTcF >=450 мс, для подтверждения того, что субъект соответствует критерию исключения, следует использовать среднее значение трех измерений).
• Принимает в настоящее время или принимал в течение 3 месяцев после скрининга какие-либо иммунодепрессанты (например, преднизолон), за исключением короткого курса терапии (<=2 недель) или применения местных/ингаляционных стероидов.
• Текущее употребление алкоголя, по мнению исследователя, может помешать соблюдению требований участниками.
• Положительный предварительный скрининг лечения и нежелание воздерживаться от употребления запрещенных наркотиков (или веществ, вызывающих злоупотребление) и придерживаться других установленных протоколом ограничений во время участия в исследовании [Скрининг относится к запрещенным наркотикам и веществам, вызывающим злоупотребление. Лекарства, которые используются субъектом в соответствии с указаниями, будь то безрецептурные или по рецепту, являются приемлемыми и не соответствуют критериям исключения]. .
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получил исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 5 периодов полувыведения (если известно) или удвоенная продолжительность (если известно) биологического эффекта. исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше) или 90 дней (если период полувыведения или продолжительность неизвестны).
• Предшествующее лечение любым олигонуклеотидом, не относящимся к GSK, или малой интерферирующей рибонуклеиновой кислотой (РНК) (миРНК) в течение 12 месяцев до первого дня введения дозы или предшествующее лечение олигонуклеотидом GSK в течение 3 месяцев до первого дня введения дозы.
• Беременные или кормящие самки при скрининге и перед введением дозы.
• Для части 1, самки репродуктивного потенциала.