Een onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van GSK3389404 bij patiënten met chronische hepatitis B (CHB)

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon kan het begrijpen en is in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, is bereid om te voldoen aan de protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen, en zal het onderzoek waarschijnlijk voltooien zoals gepland.
• Tussen 18 en 70 jaar oud, inclusief, op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
• Een body mass index (BMI) tussen de 18 en 30 kilogram (Kg)/meter (m^2), inclusief.
• Man of vrouw als ze aan het volgende voldoen: Alle vrouwen moeten aan de volgende criteria voldoen: Niet-zwanger (zoals bevestigd door een negatieve serum humaan choriongonadotrofine [hCG]-test); EN Niet-lacterend bij screening en voorafgaand aan dosering; EN Voor deel 2 moeten vrouwen met reproductief potentieel (FRP) ermee instemmen om een ​​van de opties te volgen (of te bevestigen dat ze deze hebben en momenteel volgen) die worden vermeld in de gewijzigde lijst van zeer effectieve methoden om zwangerschap in FRP te vermijden vanaf ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot het vervolgbezoek op dag 169 in combinatie met het gebruik van een mannencondoom door de partner. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken. Voor vrouwen van niet-reproductief potentieel moet ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing zijn: premenopauzale vrouwen zonder reproductief potentieel bepaald door gedocumenteerde salpingectomie, hysterectomie of gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie; Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe; Een bloedmonster voor gelijktijdige follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels kan worden verzameld naar goeddunken van de onderzoeker of locatie om niet-reproductief potentieel te bevestigen; Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om te voldoen aan een van de anticonceptievereisten vanaf het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot het vervolgbezoek op dag 169; vasectomie; Condoom voor mannen plus partner's gebruik van een van de onderstaande anticonceptie-opties die voldoen aan de standaardwerkprocedure (SOP) effectiviteitscriteria, waaronder een faalpercentage van <1 procent per jaar, zoals vermeld op het productetiket: Contraceptief subdermaal implantaat, intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem , Gecombineerd oraal anticonceptiemiddel met oestrogeen en progestageen, injecteerbaar progestageen, anticonceptieve vaginale ring of percutane anticonceptiepleisters. Deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken. Mannelijke proefpersonen moeten afzien van het doneren van sperma vanaf het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot het vervolgbezoek op dag 169.
• Gedocumenteerde chronische HBV-infectie >=6 maanden voorafgaand aan screening.
• Proefpersonen met een HBV-behandelingsgeschiedenis als volgt: Deel 1: Behandelingsnaïef of die een eerdere behandeling met interferon (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) hebben gehad die ten minste 6 maanden voorafgaand aan het basislijnbezoek (dag 1 pre-dosis) en/of nucleos moet zijn beëindigd (t)ide-analoge therapie die ten minste 6 maanden voorafgaand aan het baselinebezoek moet zijn beëindigd of die momenteel een stabiele nucleos(t)ide-analoge therapie krijgen, gedefinieerd als geen wijzigingen in hun nucleos(t)ide-regime vanaf ten minste 6 maanden voorafgaand aan screening en zonder geplande wijzigingen in het stabiele regime tijdens de duur van het onderzoek. Deel 2: Proefpersonen met CHB die therapie met stabiele nucleos(t)ide-analogen krijgen, gedefinieerd als geen wijzigingen in hun nucleos(t)ide-regime vanaf ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening en zonder geplande wijzigingen in het stabiele regime gedurende de duur van de studie. Proefpersonen die eerder zijn behandeld met interferon (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) moeten de behandeling ten minste 6 maanden voorafgaand aan het basislijnbezoek hebben beëindigd (dag 1 vóór de dosis).
• Plasma- of serum-HBV-DNA-concentratie: niet eerder behandelde proefpersonen of proefpersonen die momenteel geen behandeling krijgen, er is geen minimale HBV DNA-vereiste; Proefpersonen die stabiele nucleos(t)ide-analoge therapie krijgen, moeten adequaat worden onderdrukt, gedefinieerd als plasma of serum HBV DNA <lower limit of quantification (LLOQ)
• Plasma- of serum-HBsAg-concentratie >50 IE/ml.
• Alanine-aminotransferase (ALAT)-concentratie: ALAT < 5 x bovengrens van normaal (ULN) voor niet eerder behandelde personen en voor personen die momenteel geen behandeling krijgen. ALAT <= 2 keer ULN voor personen die stabiele nucleos(t)ide-analoge therapie krijgen.

Uitsluitingscriteria:

• Medische geschiedenis: Geschiedenis van of actieve diagnose van matige tot ernstige leverziekte anders dan CHB, zoals auto-immuunhepatitis, niet-alcoholische steatohepatitis, hemochromatose of leverfalen. Voorgeschiedenis of ander klinisch bewijs van significante of onstabiele hartziekte (bijv. verlengd QT-syndroom [torsade de pointes], angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct, diastolische disfunctie, significante aritmie, coronaire hartziekte en/of klinisch significante ECG-afwijkingen). Ongecontroleerde of voorgeschiedenis van moeilijk te beheersen hypertensie. Geschiedenis van, of actieve diagnose van, primaire of secundaire nierziekte (bijv. nierziekte secundair aan diabetes, hypertensie, vasculaire ziekte, enz.). Voorgeschiedenis van extrahepatische aandoeningen die mogelijk verband houden met HBV-immuuncomplexen (bijv. glomerulonefritis en polyarteritis nodosa). Geschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie. Geschiedenis van of vermoedelijke aanwezigheid van vasculitis. Geschiedenis van het syndroom van Gilbert. Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van specifieke kankers die worden genezen door chirurgische resectie (bijv. Huidkanker), komen proefpersonen die worden beoordeeld op mogelijke maligniteit niet in aanmerking.
• Voorgeschiedenis van/gevoeligheid voor GSK3389404 of componenten daarvan of een voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Bevestigd of vermoed hepatocellulair carcinoom (HCC), zoals blijkt uit: Alfa-foetoproteïneconcentratie >=200 nanogram (ng)/ml. Als de alfa-foetoproteïneconcentratie voor screening >=50 ng/ml en <200 ng/ml is, moet de afwezigheid van levermassa binnen 6 maanden vóór randomisatie door middel van beeldvorming worden gedocumenteerd.
• Levercirrose of bewijs van cirrose zoals bepaald door een van de volgende: Positieve leverbiopsie (d.w.z. Metavir Score F4) binnen 12 maanden na screening. Fibroscan >12 kilopascal (kPa) binnen 12 maanden na screening. AST-bloedplaatjesindex (APRI) >2 en FibroSure-resultaat >0,7 binnen 12 maanden na screening en oordeel van de onderzoeker. Voor proefpersonen zonder een test op cirrose in de bovengenoemde tijdsbestekken, moeten APRI en FibroSure worden uitgevoerd tijdens de screeningperiode om cirrose uit te sluiten.
• Hepatitis C-virus (HCV) co-infectie.
• Human Immunodeficiency Virus (HIV) co-infectie.
• Hepatitis D-virus (HDV) co-infectie.
• Laboratoriumresultaten als volgt: Totale bilirubineconcentratie >1,25 X ULN. Serumalbumineconcentratie <3,5 gram (g)/deciliter (dL). Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,25. Aantal bloedplaatjes <140 X 10^9/L. Serumcreatinineconcentratie hoger dan de ULN. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) <90 ml/min zoals berekend met de formule Chronic Kidney Disease Epidemiological Collaboration (CKD-EPI). Proefpersonen met GFR <90 ml/min maar >= 60 ml/min kunnen worden overwogen na overleg met de medische monitor van GlaxoSmithKline. Urine albumine tot creatinineverhouding (ACR)>=0,03 mg/mg (of >=30 mg/g). In het geval van een ACR boven deze drempel, kan de geschiktheid worden bevestigd door een tweede meting in gevallen waarbij proefpersonen een laag albuminegehalte in de urine en een laag creatininegehalte in de urine hebben, resulterend in een urine-ACR-berekening >=0,03 mg/mg (of >=30 mg/mg). g) moet de onderzoeker bevestigen dat de proefpersoon geen voorgeschiedenis heeft van diabetes, hypertensie of andere risicofactoren die de nierfunctie kunnen beïnvloeden en dit bespreken met de medische monitor van PPD of GSK, of aangewezen persoon.
• Positieve test op bloed in urine. In het geval van een positieve test mag de test één keer worden herhaald, en als de herhaling negatief is of als urinemicroscopie <5 RBC per High-Power Field (HPF) aantoont, komt de proefpersoon in aanmerking.
• Fridericia's QT-correctieformule (QTcF) >=450 milliseconden (msec) (enkel ECG bij screening toont QTcF >=450 msec, een gemiddelde van metingen in drievoud moet worden gebruikt om te bevestigen dat de proefpersoon voldoet aan het uitsluitingscriterium).
• Momenteel of binnen 3 maanden na screening immunosuppressieve geneesmiddelen gebruikt (bijv. prednison), anders dan een korte therapiekuur (<=2 weken) of gebruik van topische/geïnhaleerde steroïden.
• Huidig ​​​​alcoholgebruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker, kan de naleving door deelnemers mogelijk verstoren.
• Een positief behandelingsscherm voorafgaand aan de studie en de onwil om af te zien van het gebruik van illegale drugs (of stoffen met misbruikpotentieel) en zich te houden aan andere in het protocol vermelde beperkingen tijdens deelname aan het onderzoek [Het scherm verwijst naar illegale drugs en stoffen met misbruikpotentieel. Medicijnen die door de proefpersoon worden gebruikt zoals voorgeschreven, hetzij zonder recept of op recept, zijn acceptabel en voldoen niet aan de uitsluitingscriteria]. .
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende tijdsperiode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in de huidige studie: 5 halfwaardetijden (indien bekend) of tweemaal de duur (indien bekend) van het biologische effect van de onderzoeksbehandeling (welke van de twee het langst is) of 90 dagen (als de halfwaardetijd of duur onbekend is).
• Voorafgaande behandeling met een niet-GSK-oligonucleotide of klein interfererend ribonucleïnezuur (RNA) (siRNA) binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag of voorafgaande behandeling met GSK-oligonucleotide binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Zwangere of zogende vrouwtjes bij screening en voorafgaand aan dosering.
• Voor deel 1, vrouwtjes met voortplantingsvermogen.