Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky (PK) a farmakodynamiky (PD) GSK3389404 u subjektů s chronickou hepatitidou B (CHB)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt je schopen porozumět a je schopen dát písemný informovaný souhlas, je ochoten vyhovět požadavkům protokolu, pokynům a omezením uvedeným v protokolu a je pravděpodobné, že dokončí studii podle plánu.
• Mezi 18. a 70. rokem věku včetně v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 až 30 kilogramy (kg)/metr (m^2) včetně.
• Muž nebo žena, pokud splňují následující podmínky: Všechny ženy musí splňovat následující kritéria: Netěhotné (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [hCG] v séru); A nelaktující při screeningu a před dávkováním; A Pro část 2 musí ženy s reprodukčním potenciálem (FRP) souhlasit s tím, že budou dodržovat (nebo potvrdit, že mají a v současné době dodržují) jednu z možností uvedených v upraveném seznamu vysoce účinných metod pro zabránění těhotenství u FRP po dobu alespoň 28 dnů. před první dávkou studijní léčby až do dne následné návštěvy 169 ve spojení s partnerovým použitím mužského kondomu. Zkoušející je odpovědný za to, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce. Pro ženy s nereprodukčním potenciálem musí platit alespoň jedna z následujících podmínek: Premenopauzální ženy bez reprodukčního potenciálu definovaného dokumentovanou salpingektomií, hysterektomií nebo dokumentovanou bilaterální ooforektomií; Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey; Vzorek krve pro simultánní hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu může být odebrán podle uvážení zkoušejícího nebo na místě k potvrzení nereprodukčního potenciálu; Mužské subjekty s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit se splněním jednoho z požadavků na antikoncepci od doby první dávky studijní léčby do dne 169. dne následné návštěvy; vasektomie; Mužský kondom a partnerka používají jednu z níže uvedených možností antikoncepce, která splňuje kritéria účinnosti standardního operačního postupu (SOP), včetně míry selhání <1 procenta za rok, jak je uvedeno na štítku produktu: Antikoncepční subdermální implantát, nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém , Kombinovaná estrogenová a progestogenní perorální antikoncepce, Injekční progestogen, Antikoncepční vaginální kroužek nebo Perkutánní antikoncepční náplasti. Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za to, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce. Muži se musí zdržet darování spermatu od doby první dávky studijní léčby až do dne 169. dne následné návštěvy.
• Dokumentovaná chronická infekce HBV >=6 měsíců před screeningem.
• Subjekty s následující léčebnou anamnézou HBV: Část 1: Léčba dosud neléčená nebo podstoupila předchozí léčbu interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným), která musela skončit alespoň 6 měsíců před základní návštěvou (1. den před dávkou) a/nebo jadérky Léčba analogy (t)ide, která musela skončit alespoň 6 měsíců před základní návštěvou nebo v současné době podstupující stabilní léčbu analogy nucleos(t)ide, definovanou jako žádné změny v jejich režimu nucleos(t)ide alespoň 6 měsíců před screeningu a bez plánovaných změn stabilního režimu po dobu trvání studie. Část 2: Subjekty s CHB, kteří dostávají stabilní léčbu nukleosidovými analogy, definovanou jako beze změn v jejich nukleosidovém režimu alespoň 6 měsíců před screeningem a bez plánovaných změn stabilního režimu po dobu trvání studie. Subjekty s předchozí léčbou interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným) musí léčbu ukončit alespoň 6 měsíců před základní návštěvou (1. den před dávkou).
• Plazmatická nebo sérová koncentrace HBV DNA: subjekty dosud neléčené nebo subjekty, které v současné době nedostávají léčbu, neexistuje žádný minimální požadavek na HBV DNA; Subjekty, které dostávají stabilní terapii nukleos(t)idovými analogy, musí být adekvátně potlačeny, definované jako HBV DNA v plazmě nebo séru <spodní mez kvantifikace (LLOQ)
• Koncentrace HBsAg v plazmě nebo séru >50 IU/ml.
• Koncentrace alaninaminotransferázy (ALT): ALT < 5násobek horní hranice normálu (ULN) u dosud neléčených subjektů a u subjektů, které v současné době nedostávají léčbu. ALT <=2krát ULN pro subjekty, které dostávají stabilní léčbu analogy nukleos(t)idů.

Kritéria vyloučení:

• Lékařská anamnéza: Anamnéza nebo aktivní diagnóza středně těžkého až těžkého onemocnění jater jiného než CHB, jako je autoimunitní hepatitida, nealkoholická steatohepatitida, hemochromatóza nebo selhání jater. Anamnéza nebo jiné klinické známky významného nebo nestabilního srdečního onemocnění (např. syndrom prodlouženého QT intervalu [torsade de pointes], angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, diastolická dysfunkce, významná arytmie, ischemická choroba srdeční a/nebo klinicky významné abnormality EKG). Nekontrolovaná nebo v anamnéze obtížně kontrolovatelná hypertenze. Anamnéza nebo aktivní diagnóza primárního nebo sekundárního onemocnění ledvin (např. onemocnění ledvin sekundární k diabetu, hypertenzi, vaskulárnímu onemocnění atd.). Anamnéza extrahepatálních poruch pravděpodobně souvisejících s imunitními komplexy HBV (např. glomerulonefritida a polyarteritis nodosa). Krvácející diatéza nebo koagulopatie v anamnéze. Anamnéza nebo podezření na přítomnost vaskulitidy. Historie Gilbertova syndromu. Anamnéza malignity za posledních 5 let, s výjimkou specifických rakovin, které jsou vyléčeny chirurgickou resekcí (např. rakovina kůže), subjekty, které jsou hodnoceny na možnou malignitu, nejsou způsobilé.
• Anamnéza/citlivost na GSK3389404 nebo jeho složky nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Potvrzený nebo suspektní hepatocelulární karcinom (HCC), o čemž svědčí: Koncentrace alfa-fetoproteinu >=200 nanogramů (ng)/ml. Pokud je screeningová koncentrace alfa-fetoproteinu >=50 ng/ml a <200 ng/ml, musí být absence jaterní hmoty dokumentována zobrazením během 6 měsíců před randomizací.
• Jaterní cirhóza nebo průkaz cirhózy, jak je stanoveno kterýmkoli z následujících: Pozitivní jaterní biopsie (tj. Metavir Score F4) do 12 měsíců od screeningu. Fibroscan >12 kilopascalů (kPa) do 12 měsíců od screeningu. AST-Platelet Index (APRI) >2 a výsledek FibroSure >0,7 během 12 měsíců od screeningu a posudku zkoušejícího. U subjektů bez testu na cirhózu ve výše uvedených časových rámcích by měly být během období screeningu provedeny APRI a FibroSure, aby se vyloučila cirhóza.
• Souběžná infekce virem hepatitidy C (HCV).
• Koinfekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Koinfekce virem hepatitidy D (HDV).
• Laboratorní výsledky jsou následující: Celková koncentrace bilirubinu >1,25 X ULN. Koncentrace sérového albuminu <3,5 gramu (g)/decilitr (dl). Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,25. Počet krevních destiček <140 X 10^9/l. Koncentrace kreatininu v séru vyšší než ULN. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) <90 ml/min, vypočtená podle vzorce pro epidemiologickou spolupráci chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI). Subjekty s GFR <90 ml/min, ale >= 60 ml/min lze zvážit po konzultaci s lékařským monitorem GlaxoSmithKline. Poměr albuminu a kreatininu v moči (ACR) >=0,03 mg/mg (nebo >=30 mg/g). V případě ACR nad touto prahovou hodnotou může být způsobilost potvrzena druhým měřením v případech, kdy subjekty mají nízké hladiny albuminu v moči a nízké hladiny kreatininu v moči, což vede k výpočtu ACR v moči >=0,03 mg/mg (nebo >=30 mg/ g), zkoušející by měl potvrdit, že subjekt nemá v anamnéze diabetes, hypertenzi nebo jiné rizikové faktory, které mohou ovlivnit funkci ledvin, a projednat to s lékařským monitorem PPD nebo GSK nebo pověřenou osobou.
• Pozitivní test na krev v moči. V případě pozitivního testu lze test jednou zopakovat, a pokud je opakování negativní nebo pokud mikroskopie moči odhalí <5 červených krvinek na vysoce výkonné pole (HPF), subjekt je považován za způsobilý.
• Fridericia vzorec korekce QT (QTcF) >=450 milisekund (ms) (jedno EKG při screeningu ukazuje QTcF >=450 ms, k potvrzení, že subjekt splňuje kritérium vyloučení, by měl být použit průměr z trojitých měření).
• V současné době užíváte, nebo jste užíval/a do 3 měsíců od screeningu, jakákoli imunosupresivní léčiva (např. prednison), jiná než krátkodobá terapie (<= 2 týdny) nebo topické/inhalační užívání steroidů.
• Současné užívání alkoholu, jak bylo hodnoceno výzkumným pracovníkem, může potenciálně narušovat compliance účastníků.
• Pozitivní screening léčby před zahájením studie a neochota zdržet se užívání nelegálních drog (nebo látek s potenciálem zneužití) a dodržovat další omezení stanovená protokolem během účasti ve studii [Screen se týká nezákonných drog a látek s potenciálem zneužití. Léky, které subjekt užívá podle pokynů, ať už volně prodejných nebo na předpis, jsou přijatelné a nesplňují kritéria vyloučení]. .
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt během následujícího časového období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 5 poločasů (pokud je známo) nebo dvojnásobek trvání (pokud je známo) biologického účinku studijní léčby (podle toho, co je delší) nebo 90 dnů (pokud poločas nebo trvání nejsou známy).
• Předchozí léčba jakýmkoli oligonukleotidem jiného než GSK nebo malou interferující ribonukleovou kyselinou (RNA) (siRNA) během 12 měsíců před prvním dnem podání nebo předchozí léčba oligonukleotidem GSK během 3 měsíců před prvním dnem podání.
• Březí nebo kojící samice při screeningu a před podáním dávky.
• Pro část 1, ženy s reprodukčním potenciálem.