Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de GSK3389404 em indivíduos com hepatite crônica B (CHB)

Critério de inclusão:

• O sujeito é capaz de entender e é capaz de dar consentimento informado por escrito, está disposto a cumprir os requisitos do protocolo, instruções e restrições declaradas pelo protocolo e provavelmente concluirá o estudo conforme planejado.
• Entre 18 e 70 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do termo de consentimento informado.
• Um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 quilogramas (Kg)/metro (m^2), inclusive.
• Homens ou mulheres, se satisfizerem o seguinte: Todas as mulheres devem atender aos seguintes critérios: Não estar grávida (confirmado por um teste sérico negativo de Gonadotrofina Coriônica Humana [hCG]); E Não lactantes na triagem e antes da dosagem; E Para a Parte 2, as mulheres com potencial reprodutivo (FRP) devem concordar em seguir (ou confirmar que seguiram e estão seguindo atualmente) uma das opções listadas na Lista Modificada de Métodos Altamente Eficazes para Evitar a Gravidez em FRP por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo até a visita de acompanhamento Dia 169 em conjunto com o uso de preservativo masculino pelo parceiro. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos de contracepção. Para mulheres sem potencial reprodutivo, pelo menos uma das seguintes condições deve ser aplicada: Mulheres na pré-menopausa sem potencial reprodutivo definido por salpingectomia documentada, histerectomia ou ooforectomia bilateral documentada; Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea; Uma amostra de sangue para os níveis simultâneos de Hormônio Folículo Estimulante (FSH) e estradiol pode ser coletada a critério do investigador ou centro para confirmar o potencial não reprodutivo; Indivíduos do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em atender a um dos requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose do tratamento do estudo até a visita de acompanhamento Dia 169; Vasectomia; Preservativo masculino e uso pelo parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo que atendem aos critérios de eficácia do Procedimento Operacional Padrão (POP), incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto: Implante subdérmico anticoncepcional, dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino , Contraceptivo oral combinado de estrogênio e progestágeno, Progestágeno injetável, Anel vaginal contraceptivo ou Adesivos contraceptivos percutâneos. Esses métodos contraceptivos permitidos são eficazes apenas quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos de contracepção. Indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma desde o momento da primeira dose do tratamento do estudo até a visita de acompanhamento, dia 169.
• Infecção crônica por VHB documentada >= 6 meses antes da triagem.
• Indivíduos com histórico de tratamento para VHB da seguinte forma: Parte 1: Tratamento naive ou tratamento anterior com interferon (peguilado ou não peguilado) que deve ter terminado pelo menos 6 meses antes da visita inicial (dia 1 pré-dose) e/ou nucleos terapia com análogo de (t)ide que deve ter terminado pelo menos 6 meses antes da visita de linha de base ou atualmente recebendo terapia com análogo de nucleos(t)ide estável, definida como nenhuma alteração em seu regime de nucleos(t)ide de pelo menos 6 meses antes de triagem e sem mudanças planejadas no regime estável durante a duração do estudo. Parte 2: Indivíduos com CHB recebendo terapia estável com análogo de nucleos(t)ídeo, definido como nenhuma alteração em seu regime de nucleos(t)ídeo de pelo menos 6 meses antes da triagem e sem mudanças planejadas no regime estável durante a duração do estudar. Indivíduos com tratamento anterior com interferon (peguilado ou não peguilado) devem ter terminado o tratamento pelo menos 6 meses antes da visita inicial (dia 1 pré-dose).
• Concentração plasmática ou sérica de HBV DNA: indivíduos sem tratamento prévio ou indivíduos que não estão atualmente recebendo tratamento, não há exigência mínima de HBV DNA; Indivíduos que estão recebendo terapia estável com análogos de nucleos(t)ídeos devem ser adequadamente suprimidos, definidos como plasma ou soro HBV DNA <limite inferior de quantificação (LLOQ)
• Concentração plasmática ou sérica de HBsAg >50 UI/mL.
• Concentração de alanina aminotransferase (ALT): ALT < 5 X Limite Superior do Normal (ULN) para indivíduos sem tratamento prévio e para indivíduos que não estão recebendo tratamento atualmente. ALT <=2 vezes o LSN para indivíduos que estão recebendo terapia estável com análogos de nucleos(t)ídeos.

Critério de exclusão:

• Histórico médico: Histórico ou diagnóstico ativo de doença hepática moderada a grave, exceto CHB, como hepatite autoimune, esteato-hepatite não alcoólica, hemocromatose ou insuficiência hepática. Histórico ou outra evidência clínica de doença cardíaca significativa ou instável (por exemplo, síndrome do QT prolongado [torsade de pointes], angina, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, disfunção diastólica, arritmia significativa, doença cardíaca coronária e/ou anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas). Não controlada ou história de hipertensão de difícil controle. História ou diagnóstico ativo de doença renal primária ou secundária (por exemplo, doença renal secundária a diabetes, hipertensão, doença vascular, etc.). História de distúrbios extra-hepáticos possivelmente relacionados a complexos imunes do VHB (por exemplo, glomerulonefrite e poliarterite nodosa). História de diátese hemorrágica ou coagulopatia. História ou suspeita de presença de vasculite. História da Síndrome de Gilbert. História de malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de cânceres específicos que são curados por ressecção cirúrgica (por exemplo, câncer de pele), indivíduos sob avaliação para possível malignidade não são elegíveis.
• Histórico de/sensibilidade ao GSK3389404 ou seus componentes ou histórico de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou monitor médico, contra-indicam sua participação.
• Carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado ou suspeito, evidenciado por: Concentração de alfa-fetoproteína >=200 nanogramas (ng)/mL. Se a concentração de alfa-fetoproteína de triagem for >=50 ng/mL e <200 ng/mL, a ausência de massa hepática deve ser documentada por imagem dentro de 6 meses antes da randomização.
• Cirrose hepática ou evidência de cirrose conforme determinado por qualquer um dos seguintes: Biópsia hepática positiva (ou seja, Metavir Score F4) dentro de 12 meses após a triagem. Fibroscan >12 kilopascais (kPa) dentro de 12 meses após a triagem. Índice AST-Platelet (APRI) > 2 e resultado FibroSure > 0,7 dentro de 12 meses de triagem e julgamento do investigador. Para indivíduos sem um teste para cirrose nos prazos acima, APRI e FibroSure devem ser realizados durante o período de triagem para descartar cirrose.
• Coinfecção pelo Vírus da Hepatite C (VHC).
• Co-infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Coinfecção pelo Vírus da Hepatite D (HDV).
• Os resultados laboratoriais são os seguintes: Concentração de bilirrubina total >1,25 X LSN. Concentração de albumina sérica <3,5 gramas (g)/decilitro (dL). Razão normalizada internacional (INR) >1,25. Contagem de plaquetas <140 X 10^9/L. Concentração de creatinina sérica superior ao LSN. Taxa de filtração glomerular (TFG) <90 mL/min, calculada pela fórmula da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crônica (CKD-EPI). Indivíduos com GFR <90 mL/min mas >= 60 mL/min podem ser considerados após consulta com o monitor médico da GlaxoSmithKline. Relação entre albumina urinária e creatinina (ACR)>=0,03 mg/mg (ou >=30 mg/g). No caso de um ACR acima desse limite, a elegibilidade pode ser confirmada por uma segunda medição nos casos em que os indivíduos apresentam níveis baixos de albumina na urina e creatinina na urina, resultando em um cálculo de ACR na urina >=0,03 mg/mg (ou >=30 mg/ g), o investigador deve confirmar que o sujeito não tem histórico de diabetes, hipertensão ou outros fatores de risco que possam afetar a função renal e discutir com o monitor médico do PPD ou GSK, ou pessoa designada.
• Teste positivo para sangue na urina. No caso de um teste positivo, o teste pode ser repetido uma vez e, se a repetição for negativa ou se a microscopia de urina revelar <5 RBC por High-Power Field (HPF), o indivíduo é considerado elegível.
• Fórmula de correção QT de Fridericia (QTcF) >=450 milissegundos (mseg) (um único ECG na triagem mostra QTcF >=450 mseg, uma média de medições triplicadas deve ser usada para confirmar que o indivíduo atende ao critério de exclusão).
• Atualmente tomando, ou tomou dentro de 3 meses após a triagem, quaisquer drogas imunossupressoras (por exemplo, prednisona), além de um curto período de terapia (<=2 semanas) ou uso de esteroides tópicos/inalatórios.
• O uso atual de álcool, conforme julgado pelo investigador, pode interferir na adesão do participante.
• Uma triagem de tratamento pré-estudo positiva e uma relutância em abster-se do uso de drogas ilícitas (ou substâncias com potencial de abuso) e aderir a outras restrições declaradas pelo protocolo durante a participação no estudo [A triagem refere-se a drogas ilícitas e substâncias com potencial de abuso. Os medicamentos usados ​​pelo sujeito conforme as instruções, sejam de venda livre ou por prescrição, são aceitáveis ​​e não atenderiam aos critérios de exclusão]. .
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 5 meias-vidas (se conhecidas) ou duas vezes a duração (se conhecida) do efeito biológico do tratamento do estudo (o que for mais longo) ou 90 dias (se a meia-vida ou duração for desconhecida).
• Tratamento prévio com qualquer oligonucleotídeo não GSK ou pequeno ácido ribonucleico interferente (RNA) (siRNA) dentro de 12 meses antes do primeiro dia de dosagem ou tratamento prévio com oligonucleotídeo GSK dentro de 3 meses antes do primeiro dia de dosagem.
• Mulheres grávidas ou lactantes na triagem e antes da dosagem.
• Para a Parte 1, fêmeas com potencial reprodutivo.