En undersøgelse til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) og farmakodynamik (PD) af GSK3389404 i patienter med kronisk hepatitis B (CHB)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen er i stand til at forstå og er i stand til at give skriftligt informeret samtykke, er villig til at overholde protokolkrav, instruktioner og protokolangivne begrænsninger og vil sandsynligvis fuldføre undersøgelsen som planlagt.
• Mellem 18 og 70 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
• Et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 30 kilogram (Kg)/meter (m^2), inklusive.
• Han eller hun, hvis de opfylder følgende: Alle hunner skal opfylde følgende kriterier: Ikke-gravide (som bekræftet af en negativ serumtest af humant choriongonadotropin [hCG]); OG Ikke-lakterende ved screening og før dosering; OG For del 2 skal kvinder med reproduktionspotentiale (FRP) acceptere at følge (eller bekræfte, at de har og i øjeblikket følger) en af ​​mulighederne, der er anført i den ændrede liste over meget effektive metoder til at undgå graviditet i FRP fra mindst 28 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil Opfølgningsbesøg Dag 169 i forbindelse med partnerens brug af hankondom. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder. For kvinder med ikke-reproduktionspotentiale skal mindst én af følgende betingelser gælde: Præmenopausale hunner uden reproduktionspotentiale defineret ved dokumenteret salpingektomi, hysterektomi eller dokumenteret bilateral ooforektomi; Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré; En blodprøve for samtidige follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer kan udtages efter investigatorens eller stedets skøn for at bekræfte ikke-reproduktionspotentiale; Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal acceptere at opfylde et af præventionskravene fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil opfølgningsbesøg dag 169; vasektomi; Mandskondom plus partners brug af en af ​​nedenstående svangerskabsforebyggende muligheder, der opfylder standardoperationsprocedurens (SOP) effektivitetskriterier, herunder en <1 procent fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten: Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat, intrauterint udstyr eller intrauterint system , Kombineret østrogen og gestagen oral prævention, injicerbar gestagen, svangerskabsforebyggende vaginal ring eller perkutane præventionsplastre. Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder. Mandlige forsøgspersoner skal afstå fra at donere sæd fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen til opfølgningsbesøg dag 169.
• Dokumenteret kronisk HBV-infektion >=6 måneder før screening.
• Forsøgspersoner med HBV-behandlingshistorie som følger: Del 1: Behandling er naive eller har haft tidligere behandling med interferon (pegyleret eller ikke-pegyleret), der skal være afsluttet mindst 6 måneder før baseline-besøget (dag 1 før dosis) og/eller nukleos (t)ide analog terapi, der skal være afsluttet mindst 6 måneder før baseline besøget eller i øjeblikket modtager stabil nucleos(t)ide analog terapi, defineret som ingen ændringer i deres nucleos(t)ide regime fra mindst 6 måneder før screening og uden planlagte ændringer af det stabile regime i løbet af undersøgelsen. Del 2: Forsøgspersoner med CHB, der modtager stabil nucleos(t)ide-analogterapi, defineret som ingen ændringer i deres nucleos(t)ide-regime fra mindst 6 måneder før screening og uden planlagte ændringer i det stabile regime i løbet af varigheden af undersøgelse. Patienter med tidligere behandling med interferon (pegyleret eller ikke-pegyleret) skal have afsluttet behandlingen mindst 6 måneder før baseline-besøget (dag 1 før dosis).
• Plasma- eller serum-HBV-DNA-koncentration: Behandlingsnaive forsøgspersoner eller forsøgspersoner, der ikke i øjeblikket modtager behandling, der er intet minimumskrav til HBV-DNA; Forsøgspersoner, der modtager stabil nucleos(t)ide-analogterapi, skal være tilstrækkeligt undertrykt, defineret som plasma eller serum HBV DNA <nedre grænse for kvantificering (LLOQ)
• Plasma- eller serum-HBsAg-koncentration >50 IE/ml.
• Koncentration af alaninaminotransferase (ALT): ALAT < 5 X øvre normalgrænse (ULN) for behandlingsnaive forsøgspersoner og for forsøgspersoner, der ikke i øjeblikket er i behandling. ALT <=2 gange ULN for forsøgspersoner, der modtager stabil nucleos(t)ide analog terapi.

Ekskluderingskriterier:

• Sygehistorie: Anamnese med eller aktiv diagnose af moderat til svær leversygdom bortset fra CHB, såsom autoimmun hepatitis, ikke-alkoholisk steatohepatitis, hæmokromatose eller leversvigt. Anamnese eller andre kliniske tegn på signifikant eller ustabil hjertesygdom (f.eks. forlænget QT-syndrom [torsade de pointes], angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt, diastolisk dysfunktion, signifikant arytmi, koronar hjertesygdom og/eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter). Ukontrolleret eller historie med svær at kontrollere hypertension. Anamnese med eller aktiv diagnose af primær eller sekundær nyresygdom (f.eks. nyresygdom sekundær til diabetes, hypertension, vaskulær sygdom osv.). Anamnese med ekstrahepatiske lidelser muligvis relateret til HBV-immunkomplekser (f.eks. glomerulonefritis og polyarteritis nodosa). Anamnese med blødende diatese eller koagulopati. Anamnese med eller mistanke om tilstedeværelse af vaskulitis. Historien om Gilberts syndrom. Anamnese med malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af specifikke kræftformer, der er helbredt ved kirurgisk resektion (f.eks. hudkræft), er forsøgspersoner under evaluering for mulig malignitet ikke kvalificerede.
• Anamnese med/følsomhed over for GSK3389404 eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Bekræftet eller mistanke om hepatocellulært karcinom (HCC) som dokumenteret ved: Alfa-føtoproteinkoncentration >=200 nanogram (ng)/ml. Hvis screening-alfa-føtoproteinkoncentrationen er >=50 ng/ml og <200 ng/ml, skal fraværet af levermasse dokumenteres ved billeddiagnostik inden for 6 måneder før randomisering.
• Levercirrhose eller tegn på skrumpelever som bestemt af et af følgende: Positiv leverbiopsi (dvs. Metavir Score F4) inden for 12 måneder efter screening. Fibroscan >12 kilopascal (kPa) inden for 12 måneder efter screening. AST-blodpladeindeks (APRI) >2 og FibroSure-resultat >0,7 inden for 12 måneder efter screening og investigators bedømmelse. For forsøgspersoner uden en test for skrumpelever inden for ovennævnte tidsrammer bør APRI og FibroSure udføres i screeningsperioden for at udelukke skrumpelever.
• Hepatitis C virus (HCV) co-infektion.
• Human Immundefekt Virus (HIV) co-infektion.
• Hepatitis D-virus (HDV) co-infektion.
• Laboratorieresultater som følger: Total bilirubinkoncentration >1,25 X ULN. Serumalbuminkoncentration <3,5 gram (g)/deciliter (dL). International normaliseret ratio (INR) >1,25. Blodpladeantal <140 X 10^9/L. Serumkreatininkoncentration større end ULN. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) <90 ml/min. beregnet med formlen for kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejde (CKD-EPI). Personer med GFR <90 ml/min men >= 60 ml/min kan overvejes efter konsultation med GlaxoSmithKline medicinske monitor. Urin Albumin til Kreatinin-forhold (ACR)>=0,03 mg/mg (eller >=30 mg/g). I tilfælde af en ACR over denne tærskel kan berettigelsen bekræftes ved en anden måling i tilfælde, hvor forsøgspersoner har lavt urinalbumin og lave urinkreatininniveauer, hvilket resulterer i en urin ACR-beregning >=0,03 mg/mg (eller >=30 mg/ g), skal investigator bekræfte, at forsøgspersonen ikke har en historie med diabetes, hypertension eller andre risikofaktorer, der kan påvirke nyrefunktionen, og diskutere med PPD eller GSK medicinsk monitor eller udpeget.
• Positiv test for blod i urinen. I tilfælde af en positiv test kan testen gentages én gang, og hvis gentagelsen er negativ, eller hvis urinmikroskopi afslører <5 RBC pr. High-Power Field (HPF), anses forsøgspersonen for at være kvalificeret.
• Fridericias QT-korrektionsformel (QTcF) >=450 millisekunder (msec) (enkelt EKG ved screening viser QTcF >=450 msek, et gennemsnit af tredobbelte målinger skal bruges til at bekræfte, at forsøgspersonen opfylder eksklusionskriteriet).
• Tager i øjeblikket, eller tog inden for 3 måneder efter screening, enhver immunsupprimerende medicin (f.eks. prednison), bortset fra et kort behandlingsforløb (<=2 uger) eller topisk/inhaleret steroidbrug.
• Nuværende alkoholbrug vurderet af efterforskeren til potentielt at forstyrre deltagernes overholdelse.
• En positiv behandlingsskærm før undersøgelse og en manglende vilje til at afstå fra brug af ulovlige stoffer (eller stoffer med misbrugspotentiale) og overholde andre protokolangivne begrænsninger under deltagelse i undersøgelsen [Skærmbilledet henviser til ulovlige stoffer og stoffer med misbrugspotentiale. Medicin, der bruges af forsøgspersonen som anvist, uanset om det er i håndkøb eller på recept, er acceptable og ville ikke opfylde udelukkelseskriterierne]. .
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 5 halveringstider (hvis kendt) eller to gange varigheden (hvis kendt) af den biologiske effekt af undersøgelsesbehandlingen (alt efter hvad der er længst) eller 90 dage (hvis halveringstid eller varighed er ukendt).
• Forudgående behandling med ethvert ikke-GSK-oligonukleotid eller lille interfererende ribonukleinsyre (RNA) (siRNA) inden for 12 måneder før den første doseringsdag eller forudgående behandling med GSK-oligonukleotid inden for 3 måneder før den første doseringsdag.
• Drægtige eller ammende kvinder ved screening og før dosering.
• For del 1, kvinder med reproduktionspotentiale.