En studie for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) til GSK3389404 hos personer med kronisk hepatitt B (CHB)

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonen er i stand til å forstå og er i stand til å gi skriftlig informert samtykke, er villig til å overholde protokollkrav, instruksjoner og protokollangitte begrensninger, og vil sannsynligvis fullføre studien som planlagt.
• Mellom 18 og 70 år, inklusive, på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke.
• En kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 30 kilogram (Kg)/meter (m^2), inklusive.
• Hann eller kvinne hvis de tilfredsstiller følgende: Alle hunner må oppfylle følgende kriterier: Ikke-gravid (som bekreftet av en negativ serumtest av humant koriongonadotropin [hCG]); OG Ikke-ammende ved screening og før dosering; OG For del 2 må kvinner med reproduktivt potensial (FRP) godta å følge (eller bekrefte at de har og for øyeblikket følger) ett av alternativene som er oppført i den modifiserte listen over svært effektive metoder for å unngå graviditet i FRP fra minst 28 dager før første dose studiebehandling frem til Oppfølgingsbesøk dag 169 i forbindelse med partnerens bruk av mannlig kondom. Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan disse prevensjonsmetodene skal brukes riktig. For kvinner med ikke-reproduksjonspotensial må minst én av følgende forhold gjelde: Premenopausale kvinner uten reproduksjonspotensial definert av dokumentert salpingektomi, hysterektomi eller dokumentert bilateral ooforektomi; Postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré; En blodprøve for samtidige follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer kan tas etter vurdering av etterforskeren eller stedet for å bekrefte ikke-reproduktivt potensial; Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner i fertil alder må samtykke i å oppfylle et av prevensjonskravene fra tidspunktet for første dose av studiebehandlingen til oppfølgingsbesøk dag 169; vasektomi; Mannskondom pluss partners bruk av en av prevensjonsalternativene nedenfor som oppfyller standard operasjonsprosedyre (SOP) effektivitetskriterier, inkludert en <1 prosent sviktfrekvens per år, som angitt på produktetiketten: Prevensjonsmiddel subdermalt implantat, intrauterint apparat eller intrauterint system , Kombinert østrogen og gestagen oral prevensjon, injiserbart gestagen, prevensjonsvaginal ring eller perkutane prevensjonsplaster. Disse tillatte prevensjonsmetodene er bare effektive når de brukes konsekvent, riktig og i samsvar med produktetiketten. Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan disse prevensjonsmetodene skal brukes riktig. Mannlige forsøkspersoner må avstå fra å donere sæd fra tidspunktet for første dose av studiebehandlingen til oppfølgingsbesøk dag 169.
• Dokumentert kronisk HBV-infeksjon >=6 måneder før screening.
• Pasienter med HBV-behandlingshistorie som følger: Del 1: Behandlingen er naive eller har hatt tidligere behandling med interferon (pegylert eller ikke-pegylert) som må ha avsluttet minst 6 måneder før baseline-besøket (dag 1 pre-dose) og/eller nukleos (t)ide-analogbehandling som må ha avsluttet minst 6 måneder før baseline-besøket eller som for tiden mottar stabil nukleos(t)ide-analogbehandling, definert som ingen endringer i deres nukleos(t)ide-regime fra minst 6 måneder før screening og uten planlagte endringer i det stabile regimet i løpet av studiens varighet. Del 2: Personer med CHB som mottar stabil nukleos(t)ide-analogterapi, definert som ingen endringer i deres nukleos(t)ide-regime fra minst 6 måneder før screening og uten planlagte endringer i det stabile regimet i løpet av varigheten av studere. Pasienter med tidligere behandling med interferon (pegylert eller ikke-pegylert) må ha avsluttet behandlingen minst 6 måneder før baseline-besøket (dag 1 før dose).
• Plasma- eller serum-HBV-DNA-konsentrasjon: Behandlingsnaive individer eller individer som for tiden ikke mottar behandling, det er ingen minimumskrav til HBV-DNA; Personer som mottar stabil nukleos(t)ide-analogterapi må være tilstrekkelig undertrykt, definert som plasma eller serum HBV DNA <nedre grense for kvantifisering (LLOQ)
• Plasma- eller serum-HBsAg-konsentrasjon >50 IE/ml.
• Konsentrasjon av alaninaminotransferase (ALT): ALAT < 5 X øvre normalgrense (ULN) for behandlingsnaive personer og for personer som ikke mottar behandling. ALT <=2 ganger ULN for forsøkspersoner som får stabil nukleos(t)ide-analogbehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Medisinsk historie: Anamnese med eller aktiv diagnose av moderat til alvorlig leversykdom annet enn CHB, slik som autoimmun hepatitt, ikke-alkoholisk steatohepatitt, hemokromatose eller leversvikt. Anamnese eller andre kliniske bevis på signifikant eller ustabil hjertesykdom (f.eks. forlenget QT-syndrom [torsade de pointes], angina, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, diastolisk dysfunksjon, signifikant arytmi, koronar hjertesykdom og/eller klinisk signifikante EKG-avvik). Ukontrollert eller historie med vanskelig å kontrollere hypertensjon. Anamnese med, eller aktiv diagnose av, primær eller sekundær nyresykdom (f.eks. nyresykdom sekundært til diabetes, hypertensjon, vaskulær sykdom, etc.). Anamnese med ekstrahepatiske lidelser muligens relatert til HBV-immunkomplekser (f.eks. glomerulonefritt og polyarteritis nodosa). Anamnese med blødende diatese eller koagulopati. Anamnese med eller mistenkt tilstedeværelse av vaskulitt. Historien om Gilberts syndrom. Anamnese med malignitet i løpet av de siste 5 årene, med unntak av spesifikke kreftformer som er kurert ved kirurgisk reseksjon (f.eks. hudkreft), er ikke personer under evaluering for mulig malignitet kvalifisert.
• Anamnese med/følsomhet overfor GSK3389404 eller komponenter derav eller en historie med legemiddel eller annen allergi som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Bekreftet eller mistenkt hepatocellulært karsinom (HCC) som dokumentert av: Alfa-fetoproteinkonsentrasjon >=200 nanogram (ng)/ml. Hvis screening alfa-fetoproteinkonsentrasjonen er >=50 ng/ml og <200 ng/ml, må fravær av levermasse dokumenteres ved bildediagnostikk innen 6 måneder før randomisering.
• Levercirrhose eller tegn på skrumplever som bestemt av ett av følgende: Positiv leverbiopsi (dvs. Metavir Score F4) innen 12 måneder etter screening. Fibroscan >12 kilopascal (kPa) innen 12 måneder etter screening. AST-blodplateindeks (APRI) >2 og FibroSure-resultat >0,7 innen 12 måneder etter screening og etterforskers vurdering. For forsøkspersoner uten test for skrumplever i de ovennevnte tidsrammene, bør APRI og FibroSure utføres i løpet av screeningsperioden for å utelukke skrumplever.
• Hepatitt C-virus (HCV) samtidig infeksjon.
• Samtidig infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Hepatitt D-virus (HDV) samtidig infeksjon.
• Laboratorieresultater som følger: Total bilirubinkonsentrasjon >1,25 X ULN. Serumalbuminkonsentrasjon <3,5 gram (g)/desiliter (dL). Internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,25. Blodplateantall <140 X 10^9/L. Serumkreatininkonsentrasjon høyere enn ULN. Glomerulær filtreringshastighet (GFR) <90 mL/min beregnet med formelen for kronisk nyresykdom epidemiologisk samarbeid (CKD-EPI). Personer med GFR <90 ml/min men >= 60 ml/min kan vurderes etter konsultasjon med GlaxoSmithKline medisinske monitor. Urin Albumin til Kreatinin-forhold (ACR)>=0,03 mg/mg (eller >=30 mg/g). I tilfelle en ACR over denne terskelen, kan kvalifisering bekreftes ved en andre måling i tilfeller der forsøkspersoner har lavt urinalbumin og lave urinkreatininnivåer som resulterer i en urin ACR-beregning >=0,03 mg/mg (eller >=30 mg/ g), bør etterforskeren bekrefte at forsøkspersonen ikke har en historie med diabetes, hypertensjon eller andre risikofaktorer som kan påvirke nyrefunksjonen og diskutere med PPD eller GSK medisinsk monitor, eller utpekt.
• Positiv test for blod i urinen. Ved positiv test kan testen gjentas én gang, og hvis gjentakelsen er negativ eller hvis urinmikroskopi avslører <5 RBC per High-Power Field (HPF), anses forsøkspersonen som kvalifisert.
• Fridericias QT-korreksjonsformel (QTcF) >=450 millisekunder (ms) (enkelt EKG ved screening viser QTcF >=450 msek, et gjennomsnitt av triplikatmålinger bør brukes for å bekrefte at forsøkspersonen oppfyller eksklusjonskriteriet).
• Tar for tiden, eller tok innen 3 måneder etter screening, alle immundempende legemidler (f.eks. prednison), bortsett fra en kort behandlingsforløp (<=2 uker) eller bruk av topisk/inhalasjonssteroider.
• Nåværende alkoholbruk som etterforskeren har bedømt til å potensielt forstyrre deltakerens etterlevelse.
• En positiv behandlingsskjerm før studien og en manglende vilje til å avstå fra bruk av ulovlige stoffer (eller stoffer med misbrukspotensial) og overholde andre protokollangitte restriksjoner mens du deltar i studien [Skjermen refererer til ulovlige stoffer og stoffer med misbrukspotensial. Medisiner som brukes av forsøkspersonen som anvist, enten det er reseptfritt eller på resept, er akseptable og vil ikke oppfylle eksklusjonskriteriene]. .
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 5 halveringstider (hvis kjent) eller to ganger varigheten (hvis kjent) av den biologiske effekten av studiebehandlingen (avhengig av hva som er lengst) eller 90 dager (hvis halveringstid eller varighet er ukjent).
• Tidligere behandling med et hvilket som helst ikke-GSK-oligonukleotid eller liten interfererende ribonukleinsyre (RNA) (siRNA) innen 12 måneder før første doseringsdag eller tidligere behandling med GSK-oligonukleotid innen 3 måneder før første doseringsdag.
• Gravide eller ammende kvinner ved screening og før dosering.
• For del 1, kvinner med reproduksjonspotensial.