Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de GSK3389404 en sujetos con hepatitis B crónica (CHB)

Criterios de inclusión:

• El sujeto es capaz de comprender y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito, está dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas en el protocolo, y es probable que complete el estudio según lo planeado.
• Tener entre 18 y 70 años de edad, inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kilogramos (Kg)/metro (m^2), inclusive.
• Hombres o mujeres si cumplen con lo siguiente: Todas las mujeres deben cumplir con los siguientes criterios: No embarazadas (según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [hCG] en suero negativa); Y No lactante en la selección y antes de la dosificación; Y Para la Parte 2, las mujeres con potencial reproductivo (FRP) deben aceptar seguir (o confirmar que tienen y actualmente están siguiendo) una de las opciones enumeradas en la Lista modificada de métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en FRP durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la visita de seguimiento el día 169 junto con el uso del condón masculino por parte de la pareja. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos. Para las mujeres sin potencial reproductivo, debe aplicarse al menos una de las siguientes condiciones: Mujeres premenopáusicas sin potencial reproductivo definidas por salpingectomía documentada, histerectomía u ovariectomía bilateral documentada; Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea; Se puede recolectar una muestra de sangre para los niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol a discreción del investigador o del sitio para confirmar el potencial no reproductivo; Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar cumplir con uno de los requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la visita de seguimiento el día 169; vasectomía; Condón masculino más uso por parte de la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas que cumplen con los criterios de efectividad del Procedimiento Operativo Estándar (SOP) que incluyen una tasa de falla de <1 por ciento por año, como se indica en la etiqueta del producto: implante subdérmico anticonceptivo, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino , Anticonceptivo oral combinado de estrógeno y progestágeno, Progestágeno inyectable, Anillo vaginal anticonceptivo o Parches anticonceptivos percutáneos. Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos. Los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta el día 169 de la visita de seguimiento.
• Infección crónica por VHB documentada >=6 meses antes de la selección.
• Sujetos con antecedentes de tratamiento contra el VHB de la siguiente manera: Parte 1: tratamiento sin tratamiento previo o tratamiento previo con interferón (pegilado o no pegilado) que debe haber finalizado al menos 6 meses antes de la visita inicial (Día 1 antes de la dosis) y/o nucleos Terapia con análogos de (t)ide que debe haber finalizado al menos 6 meses antes de la visita de referencia o que actualmente recibe terapia con análogos de nucleós(t)ide estable, definida como sin cambios en su régimen de nucleós(t)ide desde al menos 6 meses antes de la cribado y sin cambios planificados en el régimen estable durante la duración del estudio. Parte 2: Sujetos con BCC que reciben terapia estable con análogos de nucleós(t)idos, definida como sin cambios en su régimen de nucleós(t)idos desde al menos 6 meses antes de la selección y sin cambios planificados en el régimen estable durante la duración del estudiar. Los sujetos con tratamiento previo con interferón (pegilado o no pegilado) deben haber finalizado el tratamiento al menos 6 meses antes de la visita inicial (Día 1 antes de la dosis).
• Concentración de ADN del VHB en plasma o suero: sujetos sin tratamiento previo o sujetos que no reciben tratamiento actualmente, no hay un requisito mínimo de ADN del VHB; Los sujetos que reciben terapia estable con análogos de nucleós(t)idos deben tener una supresión adecuada, definida como ADN del VHB en plasma o suero <límite inferior de cuantificación (LLOQ)
• Concentración de HBsAg en plasma o suero >50 UI/mL.
• Concentración de alanina aminotransferasa (ALT): ALT < 5 X el límite superior normal (ULN) para sujetos sin tratamiento previo y para sujetos que actualmente no reciben tratamiento. ALT <=2 veces ULN para sujetos que están recibiendo terapia estable con análogos de nucleós(t)idos.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes médicos: antecedentes o diagnóstico activo de enfermedad hepática de moderada a grave distinta de la HCC, como hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis o insuficiencia hepática. Antecedentes u otra evidencia clínica de enfermedad cardíaca significativa o inestable (p. ej., síndrome de QT prolongado [torsade de pointes], angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, disfunción diastólica, arritmia significativa, enfermedad cardíaca coronaria y/o anomalías en el ECG clínicamente significativas). Hipertensión arterial no controlada o con antecedentes de difícil control. Antecedentes o diagnóstico activo de enfermedad renal primaria o secundaria (por ejemplo, enfermedad renal secundaria a diabetes, hipertensión, enfermedad vascular, etc.). Antecedentes de trastornos extrahepáticos posiblemente relacionados con los complejos inmunitarios del VHB (p. ej., glomerulonefritis y poliarteritis nodosa). Antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía. Antecedentes o sospecha de presencia de vasculitis. Historia del Síndrome de Gilbert. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, con la excepción de cánceres específicos que se curan mediante resección quirúrgica (p. ej., cáncer de piel), los sujetos en evaluación por posible malignidad no son elegibles.
• Historial de/sensibilidad a GSK3389404 o componentes del mismo o historial de fármaco u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico, contraindique su participación.
• Carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado o sospechado según lo evidenciado por: Concentración de alfa-fetoproteína >=200 nanogramos (ng)/mL. Si la concentración de alfafetoproteína de detección es >=50 ng/mL y <200 ng/mL, la ausencia de masa hepática debe documentarse mediante imágenes dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Cirrosis hepática o evidencia de cirrosis según lo determinado por cualquiera de los siguientes: Biopsia hepática positiva (es decir, Metavir Score F4) dentro de los 12 meses posteriores a la selección. Fibroscan >12 kilopascales (kPa) dentro de los 12 meses posteriores a la selección. Índice de plaquetas AST (APRI) >2 y resultado de FibroSure >0,7 en los 12 meses posteriores a la selección y al juicio del investigador. Para sujetos sin una prueba de cirrosis en los plazos anteriores, se debe realizar APRI y FibroSure durante el período de selección para descartar la cirrosis.
• Coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC).
• Coinfección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• Coinfección por el virus de la hepatitis D (VHD).
• Los resultados de laboratorio son los siguientes: Concentración de bilirrubina total >1,25 X LSN. Concentración de albúmina sérica <3,5 gramos (g)/decilitro (dL). Razón internacional normalizada (INR) >1,25. Recuento de plaquetas <140 X 10^9/L. Concentración de creatinina sérica superior al ULN. Tasa de filtración glomerular (GFR) <90 ml/min según lo calculado por la fórmula de la Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI). Los sujetos con TFG <90 ml/min pero >= 60 ml/min pueden considerarse después de consultar con el monitor médico GlaxoSmithKline. Proporción de albúmina en orina a creatinina (ACR)> = 0.03 mg/mg (o >=30 mg/g). En el caso de un ACR por encima de este umbral, la elegibilidad puede confirmarse mediante una segunda medición en los casos en que los sujetos tengan niveles bajos de albúmina en orina y niveles bajos de creatinina en orina que den como resultado un cálculo de ACR en orina >=0,03 mg/mg (o >=30 mg/ g), el investigador debe confirmar que el sujeto no tiene antecedentes de diabetes, hipertensión u otros factores de riesgo que puedan afectar la función renal y hablar con el monitor médico de PPD o GSK, o con la persona designada.
• Prueba positiva de sangre en la orina. En el caso de una prueba positiva, la prueba puede repetirse una vez, y si la repetición es negativa o si la microscopía de orina revela <5 glóbulos rojos por campo de alta potencia (HPF), el sujeto se considera elegible.
• Fórmula de corrección de QT de Fridericia (QTcF) >=450 milisegundos (mseg) (un único ECG en la selección muestra QTcF >=450 mseg, se debe usar una media de mediciones por triplicado para confirmar que el sujeto cumple con el criterio de exclusión).
• Toma actualmente, o tomó dentro de los 3 meses posteriores a la selección, cualquier medicamento inmunosupresor (p. ej., prednisona), que no sea un ciclo corto de terapia (<= 2 semanas) o el uso de esteroides tópicos/inhalados.
• El consumo actual de alcohol según lo juzgado por el investigador para interferir potencialmente con el cumplimiento del participante.
• Una evaluación previa al tratamiento del estudio positiva y una falta de voluntad para abstenerse de usar drogas ilícitas (o sustancias con potencial de abuso) y adherirse a otras restricciones establecidas en el protocolo mientras participa en el estudio [La evaluación se refiere a drogas ilícitas y sustancias con potencial de abuso. Los medicamentos que utiliza el sujeto según las indicaciones, ya sea de venta libre o con receta, son aceptables y no cumplirían los criterios de exclusión]. .
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 5 vidas medias (si se conoce) o el doble de la duración (si se conoce) del efecto biológico del tratamiento del estudio (lo que sea más largo) o 90 días (si se desconoce la vida media o la duración).
• Tratamiento previo con cualquier oligonucleótido que no sea de GSK o ácido ribonucleico pequeño de interferencia (ARN) (ARNip) dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación o tratamiento previo con oligonucleótido de GSK dentro de los 3 meses previos al primer día de dosificación.
• Mujeres embarazadas o lactantes en la selección y antes de la dosificación.
• Para la Parte 1, hembras con potencial reproductivo.