Tutkimus GSK3389404:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikka (PK) ja farmakodynamiikka (PD) arvioimiseksi kroonista hepatiitti B:tä (CHB) sairastavilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittava ymmärtää ja pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, on valmis noudattamaan protokollan vaatimuksia, ohjeita ja protokollan rajoituksia ja todennäköisesti saattaa tutkimuksen päätökseen suunnitellusti.
• Tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä 18–70-vuotias.
• Painoindeksi (BMI) on 18-30 kilogrammaa (kg)/metri (m^2), mukaan lukien.
• Mies tai naaras, jos he täyttävät seuraavat: Kaikkien naisten on täytettävä seuraavat kriteerit: Ei-raskaana (varmistettu negatiivisella seerumin ihmisen koriongonadotropiini [hCG] -testillä); JA Ei-imettävä seulonnassa ja ennen annostelua; JA osan 2 osalta lisääntymiskykyisten naisten (FRP) on suostuttava noudattamaan (tai vahvistamaan, että he noudattavat ja noudattavat tällä hetkellä) yhtä vaihtoehdoista, jotka on lueteltu muokatussa luettelossa erittäin tehokkaista menetelmistä raskauden välttämiseksi FRP:ssä vähintään 28 päivän jälkeen. ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta seurantakäyntiin päivään 169 asti, kun kumppani käyttää mieskondomia. Tutkija on vastuussa siitä, että tutkittavat ymmärtävät, kuinka näitä ehkäisymenetelmiä käytetään oikein. Naarailla, jotka eivät ole lisääntymiskykyisiä, on pätevä vähintään yksi seuraavista ehdoista: Premenopausaaliset naiset, joilla ei ole lisääntymiskykyä, määritelty dokumentoidulla salpingektomialla, kohdunpoistolla tai dokumentoidulla kahdenvälisellä munanpoistolla; Postmenopausaali määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi; Verinäyte samanaikaisten follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja estradiolitasojen määrittämiseksi voidaan ottaa tutkijan tai paikan harkinnan mukaan lisääntymiskyvyttömyyden varmistamiseksi; Miesten koehenkilöiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, on suostuttava täyttämään jokin ehkäisyvaatimuksista ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta seurantakäyntiin päivään 169; Vasektomia; Miesten kondomi ja kumppanin käyttämä jokin alla olevista ehkäisyvaihtoehdoista, joka täyttää Standard Operating Procedure (SOP) -tehokkuuskriteerit, mukaan lukien alle 1 prosentin epäonnistumisprosentti vuodessa, kuten tuotteen etiketissä mainitaan: Ehkäisyväline ihonalainen implantti, kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen järjestelmä , Yhdistetty estrogeeni- ja progestiiniehkäisyvalmiste, ruiskeena annettava progestiini, ehkäisy emätinrengas tai perkutaaniset ehkäisylaastarit. Nämä sallitut ehkäisymenetelmät ovat tehokkaita vain, jos niitä käytetään johdonmukaisesti, oikein ja tuotteen etiketin mukaisesti. Tutkija on vastuussa siitä, että tutkittavat ymmärtävät, kuinka näitä ehkäisymenetelmiä käytetään oikein. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta seurantakäyntiin päivään 169 asti.
• Dokumentoitu krooninen HBV-infektio >=6 kuukautta ennen seulontaa.
• Koehenkilöt, joilla on anamneesissa HBV-hoitoa seuraavasti: Osa 1: Aiemmin hoidettu tai interferonihoito (pegyloitu tai pegyloimaton), jonka on täytynyt päättyä vähintään 6 kuukautta ennen peruskäyntiä (päivä 1 ennen annosta) ja/tai nukleosairaus (t)ide-analogihoito, jonka on täytynyt päättyä vähintään 6 kuukautta ennen peruskäyntiä tai jotka saavat parhaillaan stabiilia nukleos(t)ide-analogihoitoa, mikä määritellään siten, ettei nukleos(t)ide-ohjelmassa ole muutoksia vähintään 6 kuukautta ennen tutkimusta. seulonta ja ilman suunniteltuja muutoksia vakaaseen hoito-ohjelmaan tutkimuksen keston aikana. Osa 2: CHB-potilaat, jotka saavat stabiilia nukleos(t)ide-analogihoitoa, määriteltynä siten, että heidän nukleos(t)ide-ohjelmassaan ei ole muutoksia vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole suunniteltuja muutoksia stabiiliin hoito-ohjelmaan hoidon aikana. opiskella. Interferonilla (pegyloidulla tai ei-pegyloidulla) aiemmin hoidettujen koehenkilöiden on oltava lopettaneet hoito vähintään 6 kuukautta ennen peruskäyntiä (päivä 1 ennen annosta).
• Plasman tai seerumin HBV-DNA-pitoisuus: aiemmin hoitamattomat henkilöt tai henkilöt, jotka eivät tällä hetkellä saa hoitoa, HBV-DNA:n vähimmäisvaatimusta ei ole; Potilaat, jotka saavat stabiilia nukleos(t)ide-analogihoitoa, on suppressoitu riittävästi, ja ne määritellään plasman tai seerumin HBV-DNA:ksi < kvantifioinnin alaraja (LLOQ)
• Plasman tai seerumin HBsAg-pitoisuus >50 IU/ml.
• Alaniiniaminotransferaasin (ALT) pitoisuus: ALT < 5 x normaalin yläraja (ULN) potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa ja jotka eivät tällä hetkellä saa hoitoa. ALAT <=2 kertaa ULN potilailla, jotka saavat stabiilia nukleos(t)ide-analogihoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

• Lääketieteellinen historia: Muiden keskivaikean tai vaikean maksasairauden kuin CHB:n, kuten autoimmuunihepatiitti, alkoholiton steatohepatiitti, hemokromatoosi tai maksan vajaatoiminta, historia tai aktiivinen diagnoosi. Aiempi tai muu kliininen näyttö merkittävästä tai epävakaasta sydänsairaudesta (esim. pidentynyt QT-oireyhtymä [torsade de pointes], angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, diastolinen toimintahäiriö, merkittävä rytmihäiriö, sepelvaltimotauti ja/tai kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat). Hallitsematon tai vaikeasti hallittava verenpainetauti. Primaarisen tai sekundaarisen munuaissairauden historia tai aktiivinen diagnoosi (esim. diabeteksen aiheuttama munuaissairaus, verenpainetauti, verisuonisairaus jne.). Aiemmat ekstrahepaattiset häiriöt, jotka mahdollisesti liittyvät HBV-immuunikomplekseihin (esim. glomerulonefriitti ja polyarteritis nodosa). Aiempi verenvuotodiateesi tai koagulopatia. Aiempi tai epäilty vaskuliitti. Gilbertin oireyhtymän historia. Aiemmin pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 5 vuoden aikana lukuun ottamatta tiettyjä syöpiä, jotka on parannettu kirurgisella resektiolla (esim. ihosyöpä), mahdollisen pahanlaatuisuuden arvioinnissa olevat henkilöt eivät ole kelvollisia.
• GSK3389404:n tai sen komponenttien historia/herkkyys tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen.
• Vahvistettu tai epäilty hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) todisteena: Alfa-fetoproteiinipitoisuus >=200 nanogrammaa (ng)/ml. Jos seulonta-alfafetoproteiinipitoisuus on >=50 ng/ml ja <200 ng/ml, maksamassan puuttuminen on dokumentoitava kuvantamalla 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• Maksakirroosi tai todiste kirroosista, joka on määritetty jollakin seuraavista: Positiivinen maksabiopsia (eli Metavir Score F4) 12 kuukauden sisällä seulonnasta. Fibroscan >12 kilopascalia (kPa) 12 kuukauden sisällä seulonnasta. AST-verihiutaleindeksi (APRI) >2 ja FibroSure-tulos >0,7 12 kuukauden sisällä seulonnasta ja tutkijan arvioista. APRI- ja FibroSure-tutkimukset tulee suorittaa seulontajakson aikana potilaille, joille ei ole tehty kirroositestiä edellä mainittujen ajanjaksojen aikana, kirroosin sulkemiseksi pois.
• Hepatiitti C -viruksen (HCV) rinnakkaisinfektio.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) rinnakkaisinfektio.
• Hepatiitti D -viruksen (HDV) rinnakkaisinfektio.
• Seuraavat laboratoriotulokset: Kokonaisbilirubiinipitoisuus > 1,25 X ULN. Seerumin albumiinipitoisuus <3,5 grammaa (g)/desilitra (dl). Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) >1,25. Verihiutalemäärä <140 x 10^9/l. Seerumin kreatiniinipitoisuus suurempi kuin ULN. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) <90 ml/min laskettuna kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) kaavalla. Potilaita, joiden GFR on < 90 ml/min mutta >= 60 ml/min, voidaan harkita GlaxoSmithKline-lääketieteellisen monitorin kanssa kuultuaan. Virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhde (ACR) > = 0,03 mg/mg (tai >=30 mg/g). Jos ACR ylittää tämän kynnyksen, kelpoisuus voidaan vahvistaa toisella mittauksella tapauksissa, joissa koehenkilöillä on alhainen virtsan albumiini- ja alhainen virtsan kreatiniinitaso, mikä johtaa virtsan ACR-laskelmaan >=0,03 mg/mg (tai >=30 mg/ g), tutkijan tulee varmistaa, että tutkittavalla ei ole aiemmin ollut diabetesta, verenpainetautia tai muita riskitekijöitä, jotka voivat vaikuttaa munuaisten toimintaan, ja keskusteltava asiasta PPD:n tai GSK:n lääkärin tai nimetyn henkilön kanssa.
• Positiivinen testi verelle virtsassa. Jos testi on positiivinen, testi voidaan toistaa kerran, ja jos toisto on negatiivinen tai jos virtsamikroskoopissa havaitaan <5 punasolua korkeatehokenttää (HPF) kohti, koehenkilö katsotaan kelpoiseksi.
• Friderician QT-korjauskaava (QTcF) >=450 millisekuntia (ms) (yksi EKG seulonnassa näyttää QTcF:n >=450 ms, kolmen rinnakkaisen mittauksen keskiarvoa tulee käyttää sen varmistamiseksi, että kohde täyttää poissulkemiskriteerin).
• Tällä hetkellä tai 3 kuukauden kuluessa seulonnasta otat mitä tahansa immunosuppressoivia lääkkeitä (esim. prednisonia) paitsi lyhyt hoitojakso (<=2 viikkoa) tai paikallisen/inhaloitavan steroidien käyttö.
• Nykyinen alkoholinkäyttö tutkijan arvion mukaan saattaa häiritä osallistujan noudattamista.
• Positiivinen tutkimusta edeltävä hoitoseulonta ja haluttomuus pidättäytyä laittomien huumeiden (tai väärinkäyttöpotentiaalin sisältävien aineiden) käytöstä ja noudattaa muita protokollan mukaisia ​​rajoituksia tutkimukseen osallistumisen aikana [Näyttö viittaa laittomiin huumeisiin ja aineiden väärinkäyttöpotentiaaliin. Lääkkeet, joita tutkittava käyttää ohjeiden mukaisesti, joko käsikauppa- tai reseptilääkkeillä, ovat hyväksyttäviä eivätkä täytä poissulkemiskriteerejä]. .
• Jos tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden luovuttamiseen 56 päivän aikana.
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä annostelupäivää tässä tutkimuksessa: 5 puoliintumisaikaa (jos tiedossa) tai kaksinkertainen biologisen vaikutuksen kesto (jos tiedossa) tutkimushoidosta (sen mukaan kumpi on pidempi) tai 90 päivää (jos puoliintumisaikaa tai kestoa ei tunneta).
• Aiempi hoito millä tahansa ei-GSK-oligonukleotidilla tai pienellä häiritsevällä ribonukleiinihapolla (RNA) (siRNA) 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annostelupäivää tai aiempi hoito GSK-oligonukleotidilla 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelupäivää.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset seulonnassa ja ennen annostelua.
• Osa 1, lisääntymiskykyiset naaraat.