Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di GSK3389404 nei soggetti con epatite cronica B (CHB)

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto è in grado di comprendere ed è in grado di fornire un consenso informato scritto, è disposto a rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo ed è probabile che completi lo studio come pianificato.
• Età compresa tra i 18 e i 70 anni compresi al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato.
• Un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 chilogrammi (Kg)/metro (m^2), inclusi.
• Maschi o femmine se soddisfano quanto segue: Tutte le femmine devono soddisfare i seguenti criteri: Non gravide (come confermato da un test sierico negativo della gonadotropina corionica umana [hCG]); E Non in allattamento allo screening e prima della somministrazione; E Per la Parte 2, le donne con potenziale riproduttivo (FRP) devono accettare di seguire (o confermare che hanno e stanno attualmente seguendo) una delle opzioni elencate nell'elenco modificato dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza in FRP da almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio fino al giorno 169 della visita di follow-up in combinazione con l'uso del preservativo maschile da parte del partner. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione. Per le donne con potenziale non riproduttivo deve essere applicata almeno una delle seguenti condizioni: Donne in premenopausa senza potenziale riproduttivo definite da salpingectomia documentata, isterectomia o ovariectomia bilaterale documentata; Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea; Un campione di sangue per i livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo può essere raccolto a discrezione dello sperimentatore o del centro per confermare il potenziale non riproduttivo; I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono accettare di soddisfare uno dei requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del trattamento in studio fino al Giorno 169 della visita di follow-up; Vasectomia; Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive che soddisfi i criteri di efficacia della procedura operativa standard (SOP), incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto: impianto sottocutaneo contraccettivo, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino , contraccettivo orale combinato a base di estrogeni e progestinici, progestinico iniettabile, anello vaginale contraccettivo o cerotti contraccettivi percutanei. Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione. I soggetti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma dal momento della prima dose del trattamento in studio fino al Giorno 169 della visita di follow-up.
• Infezione cronica documentata da HBV >=6 mesi prima dello screening.
• Soggetti con storia di trattamento dell'HBV come segue: Parte 1: Naive al trattamento o che hanno avuto un precedente trattamento con interferone (pegilato o non pegilato) che deve essere terminato almeno 6 mesi prima della visita di riferimento (giorno 1 pre-dose) e/o nucleos Terapia con analoghi della (t)ide che deve essere terminata almeno 6 mesi prima della visita di riferimento o attualmente in terapia stabile con analoghi nucleos(t)idici, definita come assenza di modifiche al loro regime nucleos(t)ide da almeno 6 mesi prima della screening e senza modifiche pianificate al regime stabile per tutta la durata dello studio. Parte 2: Soggetti con CHB sottoposti a terapia stabile con analoghi nucleos(t)idici, definita come assenza di modifiche al loro regime nucleos(t)ide da almeno 6 mesi prima dello screening e senza modifiche pianificate al regime stabile per tutta la durata del studio. I soggetti con precedente trattamento con interferone (pegilato o non pegilato) devono aver terminato il trattamento almeno 6 mesi prima della visita di riferimento (giorno 1 pre-dose).
• Concentrazione plasmatica o sierica di HBV DNA: soggetti naïve al trattamento o soggetti che non sono attualmente in trattamento, non è richiesto un minimo di HBV DNA; I soggetti che ricevono una terapia con analoghi nucleos(t)idici stabili devono essere adeguatamente soppressi, definiti come HBV DNA plasmatico o sierico <limite inferiore di quantificazione (LLOQ)
• Concentrazione plasmatica o sierica di HBsAg >50 IU/mL.
• Concentrazione di alanina aminotransferasi (ALT): ALT <5 volte il limite superiore della norma (ULN) per i soggetti naïve al trattamento e per i soggetti che non stanno attualmente ricevendo il trattamento. ALT <=2 volte ULN per i soggetti che stanno ricevendo una terapia stabile con analoghi nucleos(t)idici.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi: storia o diagnosi attiva di malattia epatica da moderata a grave diversa dalla CHB, come epatite autoimmune, steatoepatite non alcolica, emocromatosi o insufficienza epatica. Anamnesi o altra evidenza clinica di malattia cardiaca significativa o instabile (ad esempio, sindrome del QT prolungato [torsade de pointes], angina, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, disfunzione diastolica, aritmia significativa, malattia coronarica e/o anomalie dell'ECG clinicamente significative). Incontrollato o storia di ipertensione difficile da controllare. Anamnesi o diagnosi attiva di malattia renale primaria o secondaria (ad esempio, malattia renale secondaria a diabete, ipertensione, malattia vascolare, ecc.). Anamnesi di disturbi extraepatici possibilmente correlati agli immunocomplessi dell'HBV (ad esempio, glomerulonefrite e poliarterite nodosa). Storia di diatesi emorragica o coagulopatia. Anamnesi o sospetta presenza di vasculite. Storia della sindrome di Gilbert. Storia di malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione di tumori specifici curati mediante resezione chirurgica (ad es. Cancro della pelle), i soggetti in valutazione per possibile malignità non sono ammissibili.
• Storia di/sensibilità a GSK3389404 o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, controindica la loro partecipazione.
• Carcinoma epatocellulare (HCC) confermato o sospetto come evidenziato da: Concentrazione di alfa-fetoproteina >=200 nanogrammi (ng)/mL. Se la concentrazione di alfa-fetoproteina di screening è >=50 ng/mL e <200 ng/mL, l'assenza di massa epatica deve essere documentata mediante imaging entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Cirrosi epatica o evidenza di cirrosi determinata da uno qualsiasi dei seguenti: Biopsia epatica positiva (ovvero Metavir Score F4) entro 12 mesi dallo screening. Fibroscan >12 kilopascal (kPa) entro 12 mesi dallo screening. Indice AST-piastrinico (APRI) >2 e risultato FibroSure >0,7 entro 12 mesi dallo screening e dal giudizio dello sperimentatore. Per i soggetti senza un test per la cirrosi nei tempi sopra indicati, APRI e FibroSure devono essere eseguiti durante il periodo di screening per escludere la cirrosi.
• Co-infezione da virus dell'epatite C (HCV).
• Co-infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Co-infezione da virus dell'epatite D (HDV).
• Risultati di laboratorio come segue: Concentrazione di bilirubina totale >1,25 X ULN. Concentrazione di albumina sierica <3,5 grammi (g)/decilitro (dL). Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,25. Conta piastrinica <140 X 10^9/L. Concentrazione di creatinina sierica superiore all'ULN. Tasso di filtrazione glomerulare (VFG) <90 ml/min come calcolato dalla formula della collaborazione epidemiologica per malattie renali croniche (CKD-EPI). I soggetti con GFR <90 mL/min ma >= 60 mL/min possono essere presi in considerazione dopo aver consultato il monitor medico GlaxoSmithKline. Rapporto albumina/creatinina urinaria (ACR)>=0,03 mg/mg (o >=30 mg/g). Nel caso di un ACR superiore a questa soglia, l'idoneità può essere confermata da una seconda misurazione nei casi in cui i soggetti abbiano bassi livelli di albumina urinaria e bassi livelli di creatinina urinaria risultanti in un calcolo ACR urinario >=0,03 mg/mg (o >=30 mg/ g), lo sperimentatore deve confermare che il soggetto non ha una storia di diabete, ipertensione o altri fattori di rischio che possono influenzare la funzione renale e discutere con il monitor medico PPD o GSK o designato.
• Test positivo per il sangue nelle urine. In caso di test positivo, il test può essere ripetuto una volta, e se la ripetizione è negativa o se la microscopia delle urine rivela <5 RBC per High-Power Field (HPF), il soggetto è considerato idoneo.
• Formula di correzione del QT di Fridericia (QTcF) >=450 millisecondi (msec) (un singolo ECG allo screening mostra QTcF >=450 msec, deve essere utilizzata una media di misurazioni triplicate per confermare che il soggetto soddisfa il criterio di esclusione).
• Assumere attualmente, o ha assunto entro 3 mesi dallo screening, qualsiasi farmaco immunosoppressore (ad es. Prednisone), diverso da un breve ciclo di terapia (<= 2 settimane) o dall'uso di steroidi topici / per via inalatoria.
• L'attuale consumo di alcol, come giudicato dall'investigatore, può potenzialmente interferire con la compliance dei partecipanti.
• Uno screening positivo del trattamento pre-studio e la riluttanza ad astenersi dall'uso di droghe illecite (o sostanze con potenziale abuso) e ad aderire ad altre restrizioni stabilite dal protocollo durante la partecipazione allo studio [Lo screening si riferisce a droghe illecite e sostanze con potenziale abuso. I farmaci che vengono utilizzati dal soggetto come indicato, sia da banco che tramite prescrizione medica, sono accettabili e non soddisfano i criteri di esclusione]. .
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio corrente: 5 emivite (se note) o il doppio della durata (se nota) dell'effetto biologico del trattamento in studio (qualunque sia il più lungo) o 90 giorni (se l'emivita o la durata non sono note).
• Precedente trattamento con qualsiasi oligonucleotide non GSK o piccolo acido ribonucleico interferente (RNA) (siRNA) entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione o precedente trattamento con oligonucleotide GSK entro 3 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Donne in gravidanza o in allattamento allo screening e prima della somministrazione.
• Per la Parte 1, femmine con potenziale riproduttivo.