Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von GSK3389404 bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (CHB).

Einschlusskriterien:

• Der Proband ist in der Lage zu verstehen und ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, ist bereit, die Protokollanforderungen, Anweisungen und im Protokoll angegebenen Einschränkungen einzuhalten, und wird die Studie wahrscheinlich wie geplant abschließen.
• Zwischen 18 und einschließlich 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
• Ein Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 Kilogramm (kg)/Meter (m^2), einschließlich.
• Männlich oder weiblich, wenn sie Folgendes erfüllen: Alle Frauen müssen die folgenden Kriterien erfüllen: Nicht schwanger (wie durch einen negativen Serumtest auf Humanes Choriongonadotropin [hCG] bestätigt); UND Nicht-laktierend beim Screening und vor der Verabreichung; UND Für Teil 2 müssen Frauen im gebärfähigen Alter (FRP) zustimmen, eine der in der modifizierten Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung von Schwangerschaften bei FRP aufgeführten Optionen ab mindestens 28 Tagen zu befolgen (oder bestätigen, dass sie diese haben und derzeit befolgen). vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Folgebesuch Tag 169 in Verbindung mit der Verwendung eines Kondoms für Männer durch den Partner. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind. Für Frauen ohne reproduktives Potenzial muss mindestens eine der folgenden Bedingungen zutreffen: Prämenopausale Frauen ohne reproduktives Potenzial, definiert durch dokumentierte Salpingektomie, Hysterektomie oder dokumentierte bilaterale Ovarektomie; Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe; Eine Blutprobe für gleichzeitige Follikel-stimulierende Hormon- (FSH) und Östradiolspiegel kann nach Ermessen des Prüfarztes oder des Standorts entnommen werden, um das nicht reproduktive Potenzial zu bestätigen; Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine der Verhütungsanforderungen vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Tag 169 der Nachuntersuchung zu erfüllen; Vasektomie; Verwendung eines Kondoms für Männer plus Partner einer der folgenden Verhütungsoptionen, die die Wirksamkeitskriterien der Standardarbeitsanweisung (SOP) erfüllt, einschließlich einer Versagensrate von < 1 Prozent pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben: Kontrazeptives subdermales Implantat, Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem , kombiniertes orales Verhütungsmittel mit Östrogen und Gestagen, injizierbares Gestagen, empfängnisverhütender Vaginalring oder perkutane Verhütungspflaster. Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind. Männliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Tag 169 der Nachuntersuchung keine Spermien spenden.
• Dokumentierte chronische HBV-Infektion >= 6 Monate vor dem Screening.
• Probanden mit HBV-Behandlungsgeschichte wie folgt: Teil 1: Behandlungsnaiv oder hatten eine vorherige Behandlung mit Interferon (pegyliert oder nicht pegyliert), die mindestens 6 Monate vor dem Baseline-Besuch (Tag 1 vor der Dosis) und/oder Nucleos beendet worden sein muss (t)id-Analoga-Therapie, die mindestens 6 Monate vor dem Baseline-Besuch beendet sein muss oder derzeit eine stabile Nukleos(t)id-Analoga-Therapie erhält, definiert als keine Änderungen an ihrer Nukleos(t)id-Analoga-Therapie seit mindestens 6 Monaten zuvor Screening und ohne geplante Änderungen des stabilen Regimes über die Dauer der Studie. Teil 2: Patienten mit CHB, die eine stabile Nukleos(t)id-Analoga-Therapie erhalten, definiert als keine Änderungen an ihrem Nukleos(t)id-Regime von mindestens 6 Monaten vor dem Screening und ohne geplante Änderungen des stabilen Regimes über die Dauer des lernen. Patienten mit vorheriger Behandlung mit Interferon (pegyliert oder nicht-pegyliert) müssen die Behandlung mindestens 6 Monate vor dem Baseline-Besuch (Tag 1 vor der Dosis) beendet haben.
• Plasma- oder Serum-HBV-DNA-Konzentration: Bei behandlungsnaiven Probanden oder Probanden, die derzeit keine Behandlung erhalten, gibt es keine Mindestanforderung für HBV-DNA; Patienten, die eine Therapie mit stabilen Nukleos(t)id-Analoga erhalten, müssen angemessen supprimiert sein, definiert als Plasma- oder Serum-HBV-DNA < untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ)
• Plasma- oder Serum-HBsAg-Konzentration >50 IE/ml.
• Alanin-Aminotransferase (ALT)-Konzentration: ALT < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für behandlungsnaive Probanden und für Probanden, die derzeit keine Behandlung erhalten. ALT <=2 mal ULN für Probanden, die eine stabile Nukleos(t)id-Analogtherapie erhalten.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese: Vorgeschichte oder aktive Diagnose einer mittelschweren bis schweren Lebererkrankung außer CHB, wie Autoimmunhepatitis, nichtalkoholische Steatohepatitis, Hämochromatose oder Leberversagen. Vorgeschichte oder andere klinische Anzeichen einer signifikanten oder instabilen Herzerkrankung (z. B. verlängertes QT-Syndrom [Torsade de Pointes], Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, diastolische Dysfunktion, signifikante Arrhythmie, koronare Herzkrankheit und/oder klinisch signifikante EKG-Anomalien). Unkontrollierter oder schwer kontrollierbarer Bluthochdruck in der Vorgeschichte. Vorgeschichte oder aktive Diagnose einer primären oder sekundären Nierenerkrankung (z. B. Nierenerkrankung als Folge von Diabetes, Bluthochdruck, Gefäßerkrankungen usw.). Vorgeschichte von extrahepatischen Erkrankungen, die möglicherweise mit HBV-Immunkomplexen zusammenhängen (z. B. Glomerulonephritis und Polyarteritis nodosa). Blutungsdiathese oder Koagulopathie in der Anamnese. Vorgeschichte oder vermutetes Vorhandensein einer Vaskulitis. Geschichte des Gilbert-Syndroms. Vorgeschichte von Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme bestimmter Krebsarten, die durch chirurgische Resektion geheilt werden (z. B. Hautkrebs), Probanden, die auf mögliche Malignität untersucht werden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorgeschichte von/Empfindlichkeit gegenüber GSK3389404 oder Bestandteilen davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Bestätigtes oder vermutetes hepatozelluläres Karzinom (HCC), nachgewiesen durch: Alpha-Fetoprotein-Konzentration >=200 Nanogramm (ng)/ml. Wenn die Screening-Alpha-Fetoprotein-Konzentration >=50 ng/mL und <200 ng/mL ist, muss das Fehlen einer Lebermasse durch Bildgebung innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung dokumentiert werden.
• Leberzirrhose oder Anzeichen einer Zirrhose, bestimmt durch einen der folgenden Punkte: Positive Leberbiopsie (d. h. Metavir Score F4) innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. Fibroscan >12 Kilopascal (kPa) innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. AST-Thrombozytenindex (APRI) >2 und FibroSure-Ergebnis >0,7 innerhalb von 12 Monaten nach Screening und Beurteilung durch den Prüfarzt. Bei Probanden ohne Test auf Zirrhose in den oben genannten Zeiträumen sollten APRI und FibroSure während des Screeningzeitraums durchgeführt werden, um eine Zirrhose auszuschließen.
• Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Koinfektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Koinfektion mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV).
• Laborergebnisse wie folgt: Gesamtbilirubinkonzentration >1,25 x ULN. Serumalbuminkonzentration < 3,5 Gramm (g)/Deziliter (dL). International normalisierte Ratio (INR) >1,25. Thrombozytenzahl <140 x 10^9/l. Serum-Kreatinin-Konzentration größer als der ULN. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 90 ml/min, berechnet nach der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiological Collaboration (CKD-EPI). Patienten mit einer GFR < 90 ml/min, aber >= 60 ml/min können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von GlaxoSmithKline in Betracht gezogen werden. Verhältnis von Urinalbumin zu Kreatinin (ACR)>=0,03 mg/mg (oder >=30 mg/g). Im Falle einer ACR über diesem Schwellenwert kann die Eignung durch eine zweite Messung bestätigt werden, wenn die Probanden niedrige Albumin- und Kreatininspiegel im Urin haben, was zu einer Berechnung der Urin-ACR von >=0,03 mg/mg (oder >=30 mg/ g) sollte der Prüfarzt bestätigen, dass der Patient in der Vorgeschichte keine Diabetes, Bluthochdruck oder andere Risikofaktoren hatte, die die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten, und dies mit dem medizinischen Monitor von PPD oder GSK oder einem Beauftragten besprechen.
• Positiver Test auf Blut im Urin. Im Falle eines positiven Tests kann der Test einmal wiederholt werden, und wenn die Wiederholung negativ ist oder wenn die Urinmikroskopie <5 Erythrozyten pro High-Power-Feld (HPF) zeigt, gilt der Proband als geeignet.
• Fridericias QT-Korrekturformel (QTcF) >=450 Millisekunden (ms) (ein einzelnes EKG beim Screening zeigt QTcF >=450 ms, ein Mittelwert aus dreifachen Messungen sollte verwendet werden, um zu bestätigen, dass der Proband das Ausschlusskriterium erfüllt).
• Derzeitige oder innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening eingenommene immunsuppressive Medikamente (z. B. Prednison), mit Ausnahme einer kurzen Therapie (<= 2 Wochen) oder der topischen/inhalativen Steroidanwendung.
• Aktueller Alkoholkonsum, wie vom Ermittler beurteilt, um die Compliance der Teilnehmer potenziell zu beeinträchtigen.
• Ein positives Behandlungsscreening vor der Studie und die mangelnde Bereitschaft, während der Teilnahme an der Studie auf den Konsum illegaler Drogen (oder Substanzen mit Missbrauchspotenzial) zu verzichten und sich an andere im Protokoll festgelegte Einschränkungen zu halten [Das Screening bezieht sich auf illegale Drogen und Substanzen mit Missbrauchspotenzial. Medikamente, die von der Person wie verordnet verwendet werden, ob rezeptfrei oder auf Rezept, sind akzeptabel und würden die Ausschlusskriterien nicht erfüllen]. .
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 5 Halbwertszeiten (falls bekannt) oder die doppelte Dauer (falls bekannt) der biologischen Wirkung der Studienbehandlung (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder 90 Tage (wenn die Halbwertszeit oder Dauer unbekannt ist).
• Vorherige Behandlung mit einem Nicht-GSK-Oligonukleotid oder Small Interfering Ribonukleinsäure (RNA) (siRNA) innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag oder vorherige Behandlung mit GSK-Oligonukleotid innerhalb von 3 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• Schwangere oder stillende Frauen beim Screening und vor der Verabreichung.
• Für Teil 1, Frauen im gebärfähigen Alter.