Vad som händer under förkalkningsprocessen i Pseudoxanthoma Elasticum (GOCAPXE)

Pseudoxanthoma elasticum (PXE; OMIM 264800), är en autosomal recessiv metabolisk störning som kännetecknas av fragmentering och progressiv förkalkning av elastiska fibrer (elastorrhexis) i bindväv i huden, Bruchs membran i näthinnan och kärlsystemet. PXE orsakas av mutationer i genen ABCC6 (ATP-bindande kassett underfamilj C medlem 6), som ligger på den korta armen av kromosom 16, som kodar för en transmembran ATP-bindande anjontransportör som normalt uttrycks i levern och njuren. Patofysiologin för PXE, särskilt mekanismen för ektopisk mineralisering, är fortfarande i stort sett okänd. PXE är för närvarande en svårbehandlad sjukdom, associerad med betydande sjuklighet och tillfällig dödlighet på grund av kardiovaskulära komplikationer. De huvudsakliga symtomen på sjukdomen kännetecknas av oestetiska hudveck, central blindhet och kardiovaskulär komplikation med en tidig och svår perifer artärsjukdom (PAD) och komplikationer vid yngre ålder än normalbefolkningen. Tyvärr är histologiska studier begränsade av tillgången på arteriell vävnad från patienter, men det har visats kalciumavlagring i medialagret hos den stora (dvs. aorta, carotider och femoral) och medelstora kärl (dvs. radiella och ankelartärer) (ref). Den underliggande patofysiologin för arteriell förkalkning i PXE är dock fortfarande ofullständigt definierad, och det finns för närvarande inga effektiva medicinska behandlingar som kan ändra dess förlopp.

Ingen longitudinell studie har utförts för att förklara förkalkningsprocessen i PXE. Eftersom PXE är en systemisk metabol sjukdom, kan låggradig inflammation vara utlösaren av en avreglerad inflammationsupplösningsprocess som resulterade i förkalkning. Därför krävs alternativa tekniker för att undersöka patogenesen och utvecklingen av detta tillstånd.

Positronemissionstomografi (PET) kombinerat med datortomografi (CT) är en icke-invasiv avbildningsteknik som möjliggör identifiering och kvantifiering av specifika biokemiska processer inom små anatomiska strukturer, såsom vaskulär vägg. Dessutom är två vanliga PET-spårämnen inriktade på förkalkning och inflammation, som tros spela en nyckelroll i utvecklingen av sjukdomen. 18F Flurodeoxiglukos (18F-FDG) är en glukosanalog som tas upp i cellerna av glukostransportproteiner och går in i den glykolytiska metaboliska vägen. Efter det initiala hexokinassteget kan 18F-FDG-6-fosfat inte metaboliseras ytterligare och fångas i celler som har höga metaboliska krav, såsom makrofager. PET-avbildning med användning av 18F-FDG har blivit ett etablerat sätt att kvantifiera vaskulär inflammation i både aorta och halsartärer, vilket korrelerar med plackmakrofagbördan och symtomatisk status. 18F-natriumfluorid (18FNaF) är ett alternativt PET-spårämne som är direkt införlivat i exponerad benkristall (hydroxiapatit) via en utbytesmekanism med hydroxylgrupper. Det antas därför att detektera områden med ny förkalkning och regioner av kalciumremodellering och används kliniskt för detektion av primära osteoblastiska tumörer och benmetastaser. På senare tid har studier beskrivit 18F-NaF-upptag som en markör för förkalkning inom aterosklerotisk plack. På senare tid har förkalkningsprocessen undersökts hos 4 PXE-patienter som använder 18NaF PET/CT som i lårbensartärerna visade ökad signal från artärväggen 18NaF vid nivåer liknande de för kortikalt ben. Den mekanism som är ansvarig för den ökade osteoblastiska aktiviteten som leder till förkalkning av artärväggen i PXE är dock fortfarande okänd.

.

I denna studie undersökte utredarna 18F-NaF- och 18F-FDG-upptag i artärväggen och huden hos patienter med PXE med tre huvudsyfte: :

1. Finns låggradig inflammation i kärlväggen och huden hos PXE-patienter och kan det finnas ett specificitetsställe?
2. Föregår låggradig inflammation i kärlväggen och huden kvantifierad med 18F-FDG den molekylära förkalkningsprocessen kvantifierad med 18F-NaF?
3. Korrelerar låggradig inflammation och benomsättning till kalciumpoängen?