Wat gebeurt er onder het verkalkingsproces in Pseudoxanthoma Elasticum (GOCAPXE)

Pseudoxanthoma elasticum (PXE; OMIM 264800), is een autosomaal recessieve stofwisselingsziekte die wordt gekenmerkt door de fragmentatie en progressieve verkalking van elastische vezels (elastorrhexis) in bindweefsel in de huid, het membraan van Bruch van het netvlies en het vasculaire systeem. PXE wordt veroorzaakt door mutaties in het ABCC6-gen (ATP-bindende cassette subfamilie C-lid 6), gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 16, dat codeert voor een transmembraan ATP-bindende aniontransporter die normaal tot expressie wordt gebracht in de lever en de nieren. De pathofysiologie van PXE, met name het mechanisme van ectopische mineralisatie, blijft grotendeels onbekend. PXE is momenteel een hardnekkige ziekte, geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en incidentele mortaliteit als gevolg van cardiovasculaire complicaties. De belangrijkste symptomen van de ziekte worden gekenmerkt door onesthetische huidplooien, centrale blindheid en cardiovasculaire complicaties met een vroege en ernstige perifere arteriële ziekte (PAV) en complicaties op jongere leeftijd dan de normale populatie. Helaas zijn histologische onderzoeken beperkt door de beschikbaarheid van arterieel weefsel van patiënten, maar er is calciumafzetting aangetoond in de medialaag van de grote (d.w.z. aorta, halsslagaders en dijbeen) en middelgrote vaten (d.w.z. radiale en enkelslagaders) (ref). De onderliggende pathofysiologie voor arteriële verkalking bij PXE blijft echter onvolledig gedefinieerd en er zijn momenteel geen effectieve medische behandelingen die het verloop ervan kunnen veranderen.

Er is geen longitudinaal onderzoek uitgevoerd om het verkalkingsproces in PXE te verklaren. Aangezien PXE een systemische stofwisselingsziekte is, zou een laaggradige ontsteking de trigger kunnen zijn van een gedereguleerd ontstekingsoplossingsproces dat resulteerde in verkalking. Er zijn dus alternatieve technieken nodig om de pathogenese en progressie van deze aandoening te onderzoeken.

Positronemissietomografie (PET) in combinatie met computertomografie (CT) is een niet-invasieve beeldvormingstechniek waarmee specifieke biochemische processen in kleine anatomische structuren, zoals de vaatwand, kunnen worden geïdentificeerd en gekwantificeerd. Bovendien richten 2 veel voorkomende PET-tracers zich op verkalking en ontsteking, waarvan wordt aangenomen dat ze een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. 18F Flurodeoxyglucose (18F-FDG) is een glucose-analoog dat door glucosetransporteiwitten in de cellen wordt opgenomen en de glycolytische metabole route binnengaat. Na de initiële hexokinasestap kan 18F-FDG-6-fosfaat niet verder worden gemetaboliseerd en raakt het gevangen in cellen die hoge metabole vereisten hebben, zoals macrofagen. PET-beeldvorming met het gebruik van 18F-FDG is een gevestigde methode geworden voor het kwantificeren van vasculaire ontsteking in zowel de aorta- als de halsslagaders, wat correleert met de belasting van plaquemacrofagen en de symptomatische status. 18F-natriumfluoride (18FNaF) is een alternatieve PET-tracer die via een uitwisselingsmechanisme met hydroxylgroepen rechtstreeks wordt opgenomen in blootliggend botkristal (hydroxyapatiet). Daarom wordt aangenomen dat het gebieden met nieuwe verkalking en gebieden met calciumremodellering detecteert en wordt het klinisch gebruikt voor de detectie van primaire osteoblastische tumoren en botmetastasen. Meer recentelijk hebben studies de opname van 18F-NaF beschreven als een marker van verkalking in atherosclerotische plaque. Meer recent werd het verkalkingsproces onderzocht bij 4 PXE-patiënten met behulp van 18NaF PET/CT, waarbij in de dijbeenslagaders een verhoogd 18NaF-signaal van de arteriële wand werd aangetoond op niveaus die vergelijkbaar zijn met die voor corticaal bot. Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de verhoogde osteoblastische activiteit die leidt tot arteriële wandverkalking bij PXE blijft echter onbekend.

.

In deze studie onderzochten de onderzoekers de opname van 18F-NaF en 18F-FDG in de arteriële wand en huid van patiënten met PXE met 3 hoofddoelen:

1. Bestaat er een laaggradige ontsteking in de vaatwand en huid bij een PXE-patiënt en is er mogelijk een specificiteitsplaats?
2. Gaat laaggradige ontsteking in vaatwand en huid gekwantificeerd door 18F-FDG vooraf aan het moleculaire verkalkingsproces gekwantificeerd door 18F-NaF?
3. Correleren laaggradige ontsteking en botrotatie omgekeerd met de calciumscore?