O que acontece no processo de calcificação no pseudoxantoma elástico (GOCAPXE)

O pseudoxantoma elástico (PXE; OMIM 264800) é um distúrbio metabólico autossômico recessivo caracterizado pela fragmentação e calcificação progressiva das fibras elásticas (elastorrexe) no tecido conjuntivo da pele, membrana de Bruch da retina e sistema vascular. A PXE é causada por mutações no gene ABCC6 (ATP-binding cassette subfamily C member 6), localizado no braço curto do cromossomo 16, que codifica um transportador transmembranar de ânions de ligação a ATP normalmente expresso no fígado e nos rins. A fisiopatologia da PXE, particularmente o mecanismo de mineralização ectópica, permanece amplamente desconhecida. A PXE é atualmente uma doença intratável, associada a considerável morbidade e mortalidade ocasional devido a complicações cardiovasculares. Os principais sintomas da doença são caracterizados por dobras cutâneas inestéticas, cegueira central e complicação cardiovascular com doença arterial periférica (DAP) precoce e grave e complicação em idade mais jovem do que a população normal. Infelizmente, os estudos histológicos são limitados pela disponibilidade de tecido arterial de pacientes, mas foi demonstrado depósito de cálcio na camada média dos grandes (ou seja, aorta, carótidas e femorais) e vasos de tamanho médio (i.e. artérias radial e do tornozelo) (ref). No entanto, a fisiopatologia subjacente à calcificação arterial na PXE permanece incompleta, e atualmente não existem tratamentos médicos eficazes capazes de alterar seu curso.

Nenhum estudo longitudinal foi realizado para explicar o processo de calcificação em PXE. Como a PXE é uma doença metabólica sistêmica, a inflamação de baixo grau pode ser o gatilho de um processo de resolução de inflamação desregulado que resultou em calcificação. Portanto, técnicas alternativas são necessárias para investigar a patogênese e a progressão dessa condição.

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) combinada com a tomografia computadorizada (TC) é uma técnica de imagem não invasiva que permite a identificação e quantificação de processos bioquímicos específicos dentro de pequenas estruturas anatômicas, como a parede vascular. Além disso, 2 traçadores PET comuns têm como alvo a calcificação e a inflamação, que se acredita desempenharem um papel fundamental no desenvolvimento da doença. A 18F Flurodesoxiglicose (18F-FDG) é um análogo da glicose que é absorvido pelas células pelas proteínas transportadoras de glicose e entra na via metabólica glicolítica. Após a etapa inicial da hexoquinase, o 18F-FDG-6-fosfato não pode ser mais metabolizado e fica preso dentro de células com altas exigências metabólicas, como os macrófagos. A imagem PET com o uso de 18F-FDG tornou-se um meio estabelecido de quantificar a inflamação vascular na aorta e nas artérias carótidas, correlacionando-se com a carga de macrófagos da placa e o estado sintomático. O 18F-fluoreto de sódio (18FNaF) é um marcador PET alternativo que é incorporado diretamente no cristal ósseo exposto (hidroxiapatita) por meio de um mecanismo de troca com grupos hidroxila. Acredita-se, portanto, que detecte áreas de calcificação nova e regiões de remodelação de cálcio e seja usado clinicamente para a detecção de tumores osteoblásticos primários e metástases ósseas. Mais recentemente, estudos descreveram a captação de 18F-NaF como um marcador de calcificação na placa aterosclerótica. Mais recentemente, o processo de calcificação foi examinado em 4 pacientes com PXE usando 18NaF PET/CT mostrando nas artérias femorais, aumento do sinal de 18NaF na parede arterial em níveis semelhantes aos do osso cortical. No entanto, o mecanismo responsável pelo aumento da atividade osteoblástica levando à calcificação da parede arterial na PXE permanece desconhecido.

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Neste estudo, os investigadores investigaram a captação de 18F-NaF e 18F-FDG na parede arterial e na pele de pacientes com PXE com 3 objetivos principais:

1. Existe inflamação de baixo grau na parede vascular e na pele em pacientes com PXE e pode haver um local específico?
2. A inflamação de baixo grau na parede vascular e na pele quantificada por 18F-FDG precede o processo de calcificação molecular quantificado por 18F-NaF?
3. A inflamação de baixo grau e a remodelação óssea se correlacionam inversamente com o escore de cálcio?