Mitä tapahtuu kalkkiutumisprosessissa Pseudoxanthoma Elasticumissa (GOCAPXE)

Pseudoxanthoma elasticum (PXE; OMIM 264800) on autosomaalinen resessiivinen aineenvaihduntahäiriö, jolle on tunnusomaista elastisten kuitujen (elastorrhexis) pirstoutuminen ja progressiivinen kalkkeutuminen ihon sidekudoksessa, verkkokalvon Bruchin kalvossa ja verisuonijärjestelmässä. PXE:n aiheuttavat mutaatiot ABCC6:n (ATP-sitoutumiskasetin alaperheen C-jäsen 6) geenissä, joka sijaitsee kromosomin 16 lyhyessä haarassa ja koodaa transmembraanista ATP:tä sitovaa anioninkuljettajaa, jota normaalisti ilmentyy maksassa ja munuaisissa. PXE:n patofysiologia, erityisesti ektooppisen mineralisaation mekanismi, on edelleen suurelta osin tuntematon. PXE on tällä hetkellä vaikeasti hoidettava sairaus, johon liittyy huomattava sairastuvuus ja satunnainen kuolleisuus sydän- ja verisuonikomplikaatioiden vuoksi. Taudin tärkeimmille oireille ovat ominaisia ​​epäesteettiset ihopoimut, keskussokeus ja sydän- ja verisuonikomplikaatiot, joihin liittyy varhainen ja vakava perifeerinen valtimotauti (PAD) ja komplikaatio nuorempana kuin normaaliväestö. Valitettavasti histologisia tutkimuksia rajoittaa potilaiden valtimokudoksen saatavuus, mutta se on osoittanut kalsiumin kerrostumista suuren (esim. aortta, kaulavaltimot ja reisiluun) ja keskikokoiset verisuonet (ts. radiaaliset ja nilkkavaltimot) (viite). PXE:n valtimon kalkkeutumisen taustalla oleva patofysiologia on kuitenkin edelleen epätäydellisesti määritelty, eikä tällä hetkellä ole olemassa tehokkaita lääketieteellisiä hoitoja, jotka voisivat muuttaa sen kulkua.

PXE:n kalkkiutumisprosessin selittämiseksi ei ole tehty pitkittäistä tutkimusta. Koska PXE on systeeminen aineenvaihduntasairaus, matala-asteinen tulehdus voi laukaista säätelemättömän tulehduksen ratkaisuprosessin, joka johti kalkkeutumiseen. Siksi tämän tilan patogeneesin ja etenemisen tutkimiseksi tarvitaan vaihtoehtoisia tekniikoita.

Positroniemissiotomografia (PET) yhdistettynä tietokonetomografiaan (CT) on ei-invasiivinen kuvantamistekniikka, joka mahdollistaa tiettyjen biokemiallisten prosessien tunnistamisen ja kvantifioinnin pienissä anatomisissa rakenteissa, kuten verisuonen seinämässä. Lisäksi kaksi yleistä PET-merkkiainetta kohdistuu kalkkeutumiseen ja tulehdukseen, joilla uskotaan olevan keskeinen rooli taudin kehittymisessä. 18F Flurodeoksiglukoosi (18F-FDG) on glukoosianalogi, jonka glukoosin kuljetusproteiinit ottavat soluihin ja kulkeutuvat glykolyyttiselle metaboliselle reitille. Alkuperäisen heksokinaasivaiheen jälkeen 18F-FDG-6-fosfaattia ei voida metaboloida enempää ja se jää loukkuun soluihin, joilla on korkeat metaboliset vaatimukset, kuten makrofagit. 18F-FDG:tä käyttävästä PET-kuvauksesta on tullut vakiintunut menetelmä verisuonitulehduksen kvantifioimiseksi sekä aortta- että kaulavaltimoissa, mikä korreloi plakin makrofaagimäärän ja oireiden tilan kanssa. 18F-natriumfluoridi (18FNaF) on vaihtoehtoinen PET-merkkiaine, joka liitetään suoraan paljastuneeseen luukiteeseen (hydroksiapatiitti) hydroksyyliryhmien vaihtomekanismin kautta. Sen vuoksi sen uskotaan havaitsevan uusia kalkkeutumia ja kalsiumin uudelleenmuodostumisen alueita, ja sitä käytetään kliinisesti primääristen osteoblastisten kasvainten ja luumetastaasien havaitsemiseen. Äskettäin tehdyt tutkimukset ovat kuvanneet 18F-NaF:n sisäänoton ateroskleroottisen plakin sisällä olevan kalkkeutumisen merkkiaineena. Hiljattain kalkkiutumisprosessia tutkittiin 4 PXE-potilaalla käyttäen 18NaF PET/CT:tä, joka osoitti reisivaltimoissa lisääntynyttä valtimon seinämän 18NaF-signaalia samanlaisilla tasoilla kuin aivokuoren luun kohdalla. Kuitenkin mekanismi, joka on vastuussa lisääntyneestä osteoblastisesta aktiivisuudesta, joka johtaa valtimon seinämän kalkkiutumiseen PXE:ssä, on edelleen tuntematon.

.

Tässä tutkimuksessa tutkijat tutkivat 18F-NaF- ja 18F-FDG-ottoa PXE-potilaiden valtimon seinämässä ja ihossa kolmella päätavoitteella:

1. Onko PXE-potilaalla verisuonten seinämän ja ihon matala-asteista tulehdusta ja voiko spesifisyyskohta olla olemassa?
2. Onko verisuonen seinämän ja ihon matala-asteinen tulehdus 18F-FDG:llä kvantifioitu ennen 18F-NaF:llä mitattua molekyylin kalkkiutumisprosessia?
3. Korreloivatko matala-asteinen tulehdus ja luun kääntyminen päinvastoin kalsiumpisteiden kanssa?