Cosa succede durante il processo di calcificazione nello pseudoxantoma elastico (GOCAPXE)

Lo pseudoxantoma elastico (PXE; OMIM 264800), è una malattia metabolica autosomica recessiva caratterizzata dalla frammentazione e dalla progressiva calcificazione delle fibre elastiche (elastoressi) nel tessuto connettivo della pelle, della membrana di Bruch della retina e del sistema vascolare. La PXE è causata da mutazioni nel gene ABCC6 (ATP-binding cassette subfamily C member 6), localizzato sul braccio corto del cromosoma 16, che codifica per un trasportatore di anioni transmembrana legante l'ATP normalmente espresso nel fegato e nel rene. La fisiopatologia della PXE, in particolare il meccanismo della mineralizzazione ectopica, rimane in gran parte sconosciuta. La PXE è attualmente una malattia intrattabile, associata a notevole morbilità e mortalità occasionale dovuta a complicanze cardiovascolari. I principali sintomi della malattia sono caratterizzati da pieghe cutanee antiestetiche, cecità centrale e complicanze cardiovascolari con un'arteriopatia periferica (PAD) precoce e grave e complicanze in età più giovane rispetto alla popolazione normale. Sfortunatamente, gli studi istologici sono limitati dalla disponibilità di tessuto arterioso da parte dei pazienti, ma è stato dimostrato il deposito di calcio nello strato mediale del grosso (es. aorta, carotidi e femorale) e vasi di medio calibro (es. arterie radiali e della caviglia) (ref). Tuttavia, la fisiopatologia alla base della calcificazione arteriosa nella PXE rimane definita in modo incompleto e attualmente non esistono trattamenti medici efficaci in grado di alterarne il decorso.

Nessuno studio longitudinale è stato condotto per spiegare il processo di calcificazione in PXE. Poiché la PXE è una malattia metabolica sistemica, l'infiammazione di basso grado potrebbe essere l'innesco di un processo di risoluzione dell'infiammazione deregolato che porta alla calcificazione. Pertanto, sono necessarie tecniche alternative per studiare la patogenesi e la progressione di questa condizione.

La tomografia a emissione di positroni (PET) combinata con la tomografia computerizzata (TC) è una tecnica di imaging non invasiva che consente l'identificazione e la quantificazione di specifici processi biochimici all'interno di piccole strutture anatomiche, come la parete vascolare. Inoltre, 2 comuni traccianti PET prendono di mira la calcificazione e l'infiammazione, che si ritiene svolgano un ruolo chiave nello sviluppo della malattia. Il 18F Flurodesossiglucosio (18F-FDG) è un analogo del glucosio che viene assorbito dalle cellule dalle proteine ​​di trasporto del glucosio ed entra nella via metabolica glicolitica. Dopo il passaggio iniziale dell'esochinasi, il 18F-FDG-6-fosfato non può essere ulteriormente metabolizzato e rimane intrappolato all'interno di cellule che hanno elevate esigenze metaboliche, come i macrofagi. L'imaging PET con l'uso di 18F-FDG è diventato un mezzo consolidato per quantificare l'infiammazione vascolare sia nell'aorta che nelle arterie carotidi, correlandola con il carico dei macrofagi della placca e lo stato sintomatico. Il fluoruro di sodio 18F (18FNaF) è un tracciante PET alternativo che viene incorporato direttamente nel cristallo osseo esposto (idrossiapatite) tramite un meccanismo di scambio con gruppi idrossilici. Si pensa quindi che rilevi aree di nuova calcificazione e regioni di rimodellamento del calcio e viene utilizzato clinicamente per il rilevamento di tumori osteoblastici primari e metastasi ossee. Più recentemente, gli studi hanno descritto l'assorbimento di 18F-NaF come un marker di calcificazione all'interno della placca aterosclerotica. Più recentemente, il processo di calcificazione è stato esaminato in 4 pazienti con PXE utilizzando 18NaF PET/TC che mostrano nelle arterie femorali un aumento del segnale 18NaF della parete arteriosa a livelli simili a quelli dell'osso corticale. Tuttavia, il meccanismo responsabile dell'aumento dell'attività osteoblastica che porta alla calcificazione della parete arteriosa nella PXE rimane sconosciuto.

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In questo studio, i ricercatori hanno studiato l'assorbimento di 18F-NaF e 18F-FDG nella parete arteriosa e nella pelle di pazienti con PXE con 3 obiettivi principali:

1. Esiste un'infiammazione di basso grado nella parete vascolare e nella pelle nel paziente con PXE e potrebbe esistere un sito di specificità?
2. L'infiammazione di basso grado nella parete vascolare e nella pelle quantificata da 18F-FDG precede il processo di calcificazione molecolare quantificato da 18F-NaF?
3. L'infiammazione di basso grado e il turnover osseo sono correlati al contrario al punteggio del calcio?