Roll av extracellulär matris i utvecklingen av luftvägsremodellering vid astma (ECMA)

Astma är en allvarlig icke-överförbar kronisk inflammatorisk sjukdom som kännetecknas av luftvägsinflammation och relaterad till patologiska modifieringar av bronkialväggstrukturen så kallad luftvägsremodellering. Luftvägsremodellering som ses vid astma beskrivs främst av epitelförändringar, subepitelial fibros, ökad luftvägs glattmuskelmassa (ASM), minskat avstånd mellan ASM och epitel, hyperplasi av slemkörtlar och bägare, vaskulära förändringar och ödem. Nära dessa välkända patofysiologiska förändringar av luftvägarna kan den extracellulära matrisen (ECM) särskiljas som en ny viktig faktor som ingår i utvecklingen av luftvägsremodellering vid astma.

ECM är en byggsten mellan luftvägar och lungparenkym. Det spelar en avgörande roll i upprätthållandet av lungstruktur och funktioner som påverkar fördelningen och vidhäftningen av inflammatoriska celler, vätskebalans, elasticitet och kan fungera som en resurs för inflammatoriska mediatorer. Vid astma kan dominerande eosinofil luftvägsinflammation resultera i dysreglering av ECM, som identifieras som förändrad kvantitativ och kvalitativ sammansättning av ECM, aktiverade molekylära signalvägar som är ansvariga för utlöst produktion av ECM-proteiner. De huvudsakliga källorna till ECM-proteiner i lungorna är lungfibroblaster och ASM-celler. Vid astma svarar fibroblaster på många inflammatoriska cytokiner som aktiverar och främjar fibroblasterproliferation, kontraktilitet och cellulär differentiering till myofibroblaster med uppreglerad matrisproduktion. Aktiverade fibroblaster utsöndrar i sin tur cytokinerna IL-1β, IL-33, CXC, CC-kemokiner, olika typer av matrismetalloproteinaser (MMP) såväl som reaktiva syrearter. Dessa faktorer tillåter fibroblaster att hjälpa till med aktiveringen och migreringen av inhemska immunceller och ger fibroblastroller i kemisk och cellmedierad immunitet, akut och kronisk inflammation, extravasation av immunceller till bindväv i lungorna. ASM-cellerna är också den starka bidragsgivaren till ECM-proteinpoolen i lungorna - de kan producera en mängd olika ECM-proteiner som bidrar till vävnadsstrukturen och elasticiteten som ses obalanserad vid astma. Medan fibroblaster och ASM-celler bestämmer ECM-proteinernas sammansättning, kan ECM i sin tur påverka de strukturella cellernas beteende i lungvävnad. Rollen av cell-matris-interaktioner representerar ett område för aktiv undersökning av lungmatrisens förmåga att prima de strukturella lungcellerna.

Överskottet av ECM-proteinavsättning är associerat med aktivering av profibrotisk faktortransformerande tillväxtfaktor-beta 1 (TGF-β1) förmedlade WNT- och Smad-signalvägar. De högsta nivåerna av TGF-β1 i luftvägarna frisätts av eosinofiler - de viktigaste inflammatoriska cellerna i astmapatogenes. Under stabil astma och särskilt allergenprovocerade akuta astmaepisoder infiltrerar eosinofiler i luftvägarna, vilket ökar lokala nivåer av TGF-β1 och andra olika cytokiner, kemokiner och tillväxtfaktorer nära bindväven och ASM-knippen. Hur eosinofilfrisatta mediatorer inducerar ECM-dysreglering som leder till utveckling av luftvägsremodellering undersöks dock inte som en del av astmapatogenesen.

Astma kan fortfarande inte botas, men lämplig behandling kan kontrollera sjukdomens svårighetsgrad. Bättre förståelse för utvecklingen av astma är huvudmålet som måste eftersträvas. Baserat på detta rationale syftade utredarna till att undersöka eosinofil luftvägsinflammation förmedlad produktion av ECM-proteiner och MMPs, aktivitet för deras frisättningsansvariga molekylära signalvägar och hur dysreglerad ECM påverkar fibroblaster och ASM-cellers proliferation, migration, differentiering och kontraktilitet vid astma. För att försöka förstå och kontrollera utvecklingen av astma kommer forskarna att använda modeller av kombinerade cellkulturer som uppskattar ECM-homeostas vid stabil och akut astma. Blockering med specifika hämmare av WNT- och Smad-signalvägar, potentiellt ansvariga för ECM-proteiner och MMP-produktion, kommer att hjälpa till att hitta de kontrollerande mekanismerna för ECM-dysreglering. Därför kommer utvärdering av ECM-proteinnedbrytningsfragment och nivåer av MMP att hjälpa till att uppskatta ett tillämpat värde av dessa cirkulerande biomarkörer hos astmapatienter.