Ekstrasellulaarisen matriisin rooli hengitysteiden uusiutumisen kehittämisessä astmassa (ECMA)

Astma on merkittävä ei-tarttuva krooninen tulehdussairaus, jolle on tunnusomaista hengitysteiden tulehdus ja joka liittyy keuhkoputkien seinämän rakenteen patologisiin modifikaatioihin, niin kutsuttuun hengitysteiden uudistumiseen. Astmassa havaittua hengitysteiden uusiutumista kuvaavat pääasiassa epiteelin muutokset, subepiteliaalinen fibroosi, lisääntynyt hengitysteiden sileän lihaksen (ASM) massa, pienentynyt etäisyys ASM:n ja epiteelin välillä, limakalvojen ja pikarisolujen liikakasvu, verisuonten muutokset ja turvotus. Lähellä näitä hyvin tunnettuja hengitysteiden patofysiologisia muutoksia, solunulkoinen matriisi (ECM) voidaan erottaa uutena tärkeänä tekijänä astman hengitysteiden uudelleenmuodostumisen kehittymisessä.

ECM on rakennuspalikka hengitysteiden ja keuhkojen parenkyymin välillä. Sillä on ratkaiseva rooli keuhkojen rakenteen ja toimintojen ylläpitämisessä, jotka vaikuttavat tulehdussolujen jakautumiseen ja tarttumiseen, nestetasapainoon, elastisuuteen ja voi toimia tulehdusvälittäjien resurssina. Astmassa vallitseva eosinofiilinen hengitysteiden tulehdus voi aiheuttaa ECM:n säätelyhäiriöitä, jotka tunnistetaan ECM:n muuttuneeksi kvantitatiiviseksi ja laadulliseksi koostumukseksi, aktivoiduiksi molekyylisignalointireiteiksi, jotka ovat vastuussa laukaisusta ECM-proteiinien tuotannosta. Pääasialliset ECM-proteiinien lähteet keuhkoissa ovat keuhkojen fibroblastit ja ASM-solut. Astmassa fibroblastit reagoivat moniin tulehduksellisiin sytokiineihin, jotka aktivoivat ja edistävät fibroblastien proliferaatiota, supistuvuutta ja solujen erilaistumista myofibroblasteiksi, jolloin matriisin tuotanto on nopeutunut. Aktivoidut fibroblastit puolestaan ​​erittävät sytokiinejä IL-1β, IL-33, CXC, CC kemokiineja, erityyppisiä matriksin metalloproteinaaseja (MMP) sekä reaktiivisia happilajeja. Nämä tekijät sallivat fibroblastien avustaa paikallisten immuunisolujen aktivoinnissa ja migraatiossa ja antaa fibroblasteille rooleja kemiallisessa ja soluvälitteisessä immuniteetissa, akuutissa ja kroonisessa tulehduksessa, immuunisolujen ekstravasaatiossa keuhkojen sidekudokseen. ASM-solut ovat myös vahva osatekijä keuhkojen ECM-proteiinipoolissa - ne voivat tuottaa erilaisia ​​ECM-proteiineja, jotka edistävät kudosten rakennetta ja elastisuutta, mikä näkyy astmassa epätasapainossa. Vaikka fibroblastit ja ASM-solut määrittävät ECM-proteiinien koostumuksen, ECM puolestaan ​​voi vaikuttaa rakenteellisten solujen käyttäytymiseen keuhkokudoksessa. Solu-matriisivuorovaikutusten rooli edustaa aluetta aktiiviselle tutkimukselle keuhkomatriisin kyvystä pohjustaa rakenteellisia keuhkosoluja.

ECM-proteiinien ylimäärä liittyy kasvutekijä-beeta 1 (TGF-β1) -välitteisten WNT- ja Smad-signalointireittien aktivaatioon. Eosinofiilit - astman patogeneesin tärkeimmät tulehdussolut - vapauttavat korkeimmat TGF-β1:n tasot hengitysteissä. Stabiilin astman ja erityisesti allergeenien aiheuttamien akuuttien astmajaksojen aikana eosinofiilit tunkeutuvat hengitysteihin, mikä lisää paikallisia TGF-β1:n ja muiden eri sytokiinien, kemokiinien ja kasvutekijöiden tasoja sidekudos- ja ASM-kimppujen lähellä. Kuitenkaan sitä, kuinka eosinofiileistä vapautuvat välittäjät indusoivat ECM-säätelyhäiriöitä, jotka johtavat hengitysteiden uudelleenmuodostumisen kehittymiseen, ei ole tutkittu osana astman patogeneesiä.

Astmaa ei vieläkään voida parantaa, mutta asianmukainen hoito voi hallita taudin vakavuutta. Parempi ymmärrys astman kehittymisestä on tärkein tavoite, johon on pyrittävä. Tämän perustelun perusteella tutkijat pyrkivät tutkimaan eosinofiilisen hengitysteiden tulehduksen välittämää ECM-proteiinien ja MMP:iden tuotantoa, aktiivisuutta niiden vapautumiselle vastuussa oleville molekyylisignalointireiteille ja sitä, kuinka säätelemätön ECM vaikuttaa fibroblastien ja ASM-solujen lisääntymiseen, migraatioon, erilaistumiseen ja supistumiskykyyn astmassa. Yrittääkseen ymmärtää ja hallita astman kehittymistä tutkijat käyttävät yhdistettyjen soluviljelmien malleja, jotka arvioivat ECM-homeostaasia stabiilissa ja akuutissa astmassa. ECM-proteiinien ja MMP-proteiinien tuotannosta mahdollisesti vastuussa olevien WNT- ja Smad-signalointireittien estäminen spesifisillä inhibiittoreilla auttaa löytämään ECM-dysregulaatiota säätelevät mekanismit. Siksi ECM-proteiinien hajoamisfragmenttien ja MMP-tasojen arviointi auttaa arvioimaan näiden kiertävien biomarkkerien sovelletun arvon astmapotilailla.