Role extracelulární matrix ve vývoji remodelace dýchacích cest u astmatu (ECMA)

Astma je hlavní nepřenosné chronické zánětlivé onemocnění, které je charakterizováno zánětem dýchacích cest a souvisí s patologickými změnami struktury stěny průdušek, tzv. remodelací dýchacích cest. Remodelace dýchacích cest pozorovaná u astmatu je popsána především změnami epitelu, subepiteliální fibrózou, zvýšenou hmotou hladkého svalstva dýchacích cest (ASM), zmenšenou vzdáleností mezi ASM a epitelem, hyperplazií mukózní žlázy a pohárkových buněk, vaskulárními změnami a edémem. V blízkosti těchto dobře známých patofyziologických změn dýchacích cest lze rozlišit extracelulární matrix (ECM) jako nový důležitý faktor zahrnutý do rozvoje remodelace dýchacích cest u astmatu.

ECM je stavebním kamenem mezi dýchacími cestami a plicním parenchymem. Hraje klíčovou roli v udržování plicní struktury a funkcí ovlivňujících distribuci a adhezi zánětlivých buněk, rovnováhu tekutin, elasticitu a může působit jako zdroj zánětlivých mediátorů. U astmatu může převládající eozinofilní zánět dýchacích cest vést k dysregulaci ECM, která je identifikována jako změněné kvantitativní a kvalitativní složení ECM, aktivovaných molekulárních signálních drah, které jsou zodpovědné za spouštěnou produkci proteinů ECM. Hlavními zdroji ECM proteinů v plicích jsou plicní fibroblasty a ASM buňky. U astmatu fibroblasty reagují na mnoho zánětlivých cytokinů, které aktivují a podporují proliferaci fibroblastů, kontraktilitu a buněčnou diferenciaci na myofibroblasty s upregulovanou rychlostí produkce matrice. Aktivované fibroblasty zase vylučují cytokiny IL-1p, IL-33, CXC, CC chemokiny, různé typy matricových metaloproteináz (MMP) a také reaktivní formy kyslíku. Tyto faktory umožňují fibroblastům pomáhat při aktivaci a migraci rezidentních imunitních buněk a udělují fibroblastům roli v chemické a buňkami zprostředkované imunitě, akutním a chronickém zánětu, extravazaci imunitních buněk do pojivové tkáně plic. Buňky ASM jsou také silným přispěvatelem do zásoby proteinů ECM v plicích – mohou produkovat různé proteiny ECM přispívající ke struktuře a elasticitě tkáně, které jsou u astmatu nevyvážené. Zatímco fibroblasty a buňky ASM určují složení proteinů ECM, ECM zase může ovlivnit chování strukturních buněk v plicní tkáni. Úloha interakcí buňka-matrice představuje oblast pro aktivní zkoumání schopnosti plicní matrice aktivovat strukturální plicní buňky.

Nadbytek ukládání ECM proteinů je spojen s aktivací signálních drah WNT a Smad zprostředkovaných profibrotickým faktorem transformujícím růstový faktor beta 1 (TGF-β1). Nejvyšší hladiny TGF-β1 v dýchacích cestách uvolňují eozinofily – hlavní zánětlivé buňky v patogenezi astmatu. Během stabilního astmatu a zejména alergenem vyvolaných epizod akutního astmatu infiltrují eozinofily do dýchacích cest a zvyšují místní hladiny TGF-β1 a dalších různých cytokinů, chemokinů a růstových faktorů v blízkosti pojivové tkáně a svazků ASM. Jak však mediátory uvolňované eosinofily indukují dysregulaci ECM vedoucí k rozvoji remodelace dýchacích cest, není součástí patogeneze astmatu.

Astma stále nelze vyléčit, ale vhodná léčba může ovlivnit závažnost onemocnění. Lepší pochopení vývoje astmatu je hlavním cílem, o který je třeba usilovat. Na základě tohoto zdůvodnění se výzkumníci zaměřili na zkoumání produkce ECM proteinů a MMP zprostředkované eozinofilním zánětem dýchacích cest, aktivitu pro jejich uvolňování odpovědné molekulární signální dráhy a jak dysregulovaná ECM ovlivňuje proliferaci, migraci, diferenciaci a kontraktilitu fibroblastů a ASM buněk u astmatu. Ve snaze porozumět a kontrolovat rozvoj astmatu budou výzkumníci používat modely kombinovaných buněčných kultur odhadujících homeostázu ECM u stabilního a akutního astmatu. Blokování pomocí specifických inhibitorů signálních drah WNT a Smad, potenciálně odpovědných za produkci proteinů ECM a MMP, pomůže najít kontrolní mechanismy dysregulace ECM. Proto hodnocení degradačních fragmentů proteinů ECM a hladin MMP pomůže odhadnout aplikovanou hodnotu těchto cirkulujících biomarkerů u pacientů s astmatem.