Az extracelluláris mátrix szerepe a légutak remodellingjének fejlesztésében asztmában (ECMA)

Az asztma egy jelentős, nem fertőző krónikus gyulladásos betegség, amelyet a légúti gyulladás jellemez, és a hörgőfal szerkezetének kóros módosulásaihoz kapcsolódik, úgynevezett légúti remodelling. Az asztmában észlelt légúti átépülést főként hámelváltozások, szubepitheliális fibrózis, megnövekedett légúti simaizom (ASM) tömeg, az ASM és a hám közötti távolság csökkenése, nyálkamirigy- és kehelysejt-hiperplázia, érelváltozások és ödéma írják le. A légutak ezen jól ismert patofiziológiai elváltozásai mellett az extracelluláris mátrix (ECM) megkülönböztethető, mint az asztma légúti remodellingjének kialakulásában szerepet játszó új fontos tényező.

Az ECM egy építőelem a légutak és a tüdő parenchyma között. Döntő szerepet játszik a tüdő szerkezetének fenntartásában és a gyulladásos sejtek eloszlását és adhézióját, a folyadékegyensúlyt, a rugalmasságot befolyásoló funkciók fenntartásában, valamint gyulladásos mediátorok forrásaként működhet. Asztmában a túlnyomórészt eozinofil légúti gyulladás az ECM szabályozási zavarát okozhatja, amely az ECM megváltozott mennyiségi és minőségi összetételeként azonosítható, azaz aktivált molekuláris jelátviteli útvonalak, amelyek felelősek a kiváltott ECM fehérjék termeléséért. A tüdőben található ECM-fehérjék fő forrásai a tüdőfibroblasztok és az ASM-sejtek. Asztmában a fibroblasztok számos gyulladásos citokinre reagálnak, amelyek aktiválják és elősegítik a fibroblasztok proliferációját, kontraktilitását és sejtdifferenciálódását a miofibroblasztokká, a mátrixtermelés fokozott sebességével. Az aktivált fibroblasztok viszont IL-1β, IL-33, CXC, CC kemokineket, különféle mátrix metalloproteinázokat (MMP) és reaktív oxigénfajtákat szekretálnak. Ezek a faktorok lehetővé teszik a fibroblasztok számára, hogy segítsék a rezidens immunsejtek aktiválását és migrációját, és fibroblaszt szerepet biztosítsanak a kémiai és sejtközvetített immunitásban, az akut és krónikus gyulladásokban, az immunsejtek extravazációjában a tüdő kötőszövetébe. Az ASM sejtek emellett erősen hozzájárulnak a tüdőben található ECM fehérjekészlethez – különféle ECM fehérjéket képesek előállítani, amelyek hozzájárulnak a szövetek szerkezetéhez és rugalmasságához, amelyek az asztmában kiegyensúlyozatlannak tekinthetők. Míg a fibroblasztok és az ASM sejtek határozzák meg az ECM fehérjék összetételét, az ECM viszont befolyásolhatja a strukturális sejtek viselkedését a tüdőszövetben. A sejt-mátrix kölcsönhatások egy olyan területet képviselnek, ahol aktívan lehet vizsgálni a tüdőmátrix azon képességét, hogy a strukturális tüdősejteket beindítsa.

Az ECM fehérjék többletlerakódása a növekedési faktor-béta 1 (TGF-β1) által közvetített WNT és Smad jelátviteli útvonalak aktiválásával függ össze. A légutakban a TGF-β1 legmagasabb szintjét az eozinofilek – az asztma patogenezisének fő gyulladásos sejtjei – bocsátják ki. Stabil asztma és különösen allergén által kiváltott akut asztmás epizódok során az eozinofilek beszivárognak a légutakba, növelve a TGF-β1 és más különféle citokinek, kemokinek és növekedési faktorok lokális szintjét a kötőszövet és az ASM kötegek közelében. Azonban nem vizsgálták, hogy az eozinofil felszabadulású mediátorok hogyan indukálják az ECM diszregulációt, ami a légutak átalakulásához vezet.

Az asztma még mindig nem gyógyítható, de megfelelő kezeléssel szabályozható a betegség súlyossága. Az asztma kialakulásának jobb megértése a fő cél, amelyre törekedni kell. Ezen indoklás alapján a kutatók célja az volt, hogy megvizsgálják az eozinofil légúti gyulladás által közvetített ECM-fehérjék és MMP-termelést, a kibocsátásukért felelős molekuláris jelátviteli útvonalakat, valamint azt, hogy a szabályozott ECM hogyan befolyásolja a fibroblasztok és az ASM-sejtek proliferációját, migrációját, differenciálódását és kontraktilitását asztmában. Az asztma kialakulásának megértése és szabályozása érdekében a kutatók kombinált sejttenyészetek modelljeit fogják használni, amelyek az ECM homeosztázist becsülik meg stabil és akut asztmában. A WNT és Smad jelátviteli útvonalak specifikus inhibitoraival való blokkolása, amelyek potenciálisan felelősek az ECM fehérjék és MMP-k termeléséért, segít megtalálni az ECM diszreguláció szabályozó mechanizmusait. Ezért az ECM fehérjék degradációs fragmenseinek és az MMP-k szintjének értékelése segít megbecsülni ezen keringő biomarkerek asztmás betegekben alkalmazott értékét.