Rollen til ekstracellulær matrise i utviklingen av luftveisremodellering ved astma (ECMA)

Astma er en alvorlig ikke-smittsom kronisk inflammatorisk lidelse som er preget av luftveisbetennelse og relatert til patologiske modifikasjoner av bronkialveggstrukturen såkalt luftveisremodellering. Luftveisremodellering sett ved astma er hovedsakelig beskrevet av epitelforandringer, subepitelial fibrose, økt luftveis glatt muskelmasse (ASM), redusert avstand mellom ASM og epitel, slimkjertel- og begercellehyperplasi, vaskulære forandringer og ødem. I nærheten av disse velkjente patofysiologiske endringene i luftveiene, kan den ekstracellulære matrisen (ECM) skilles ut som en ny viktig faktor inkludert i utviklingen av luftveisremodellering ved astma.

ECM er en byggestein mellom luftveier og lungeparenkym. Det spiller en avgjørende rolle i vedlikehold av lungestruktur og funksjoner som påvirker distribusjon og adhesjon av inflammatoriske celler, væskebalanse, elastisitet og kan fungere som en ressurs for inflammatoriske mediatorer. Ved astma kan dominerende eosinofil luftveisbetennelse resultere i dysregulering av ECM, som er identifisert som endret kvantitativ og kvalitativ sammensetning av ECM, aktiverte molekylære signalveier som er ansvarlige for utløst ECM-proteinproduksjon. Hovedkildene til ECM-proteiner i lungene er lungefibroblaster og ASM-celler. Ved astma reagerer fibroblaster på mange inflammatoriske cytokiner som aktiverer og fremmer fibroblasterproliferasjon, kontraktilitet og cellulær differensiering til myofibroblaster med oppregulert matriseproduksjon. På sin side utskiller aktiverte fibroblaster cytokinene IL-1β, IL-33, CXC, CC-kjemokiner, ulike typer matrisemetalloproteinaser (MMP) samt reaktive oksygenarter. Disse faktorene tillater fibroblaster å hjelpe til med aktivering og migrering av fastboende immunceller og gir fibroblastroller i kjemisk og cellemediert immunitet, akutt og kronisk betennelse, ekstravasasjon av immunceller inn i bindevev i lungene. ASM-cellene er også den sterke bidragsyteren til ECM-proteinpoolen i lungene - de kan produsere mangfoldet av ECM-proteiner som bidrar til vevsstrukturen og elastisiteten som sees ubalansert ved astma. Mens fibroblaster og ASM-celler bestemmer sammensetningen av ECM-proteiner, kan ECM i sin tur påvirke strukturcellenes oppførsel i lungevev. Rollen til celle-matrise-interaksjoner representerer et område for aktiv undersøkelse av evnen til lungematrise til å prime de strukturelle lungecellene.

Overskuddet av ECM-proteinavsetning er assosiert med aktivering av profibrotisk faktortransformerende vekstfaktor-beta 1 (TGF-β1) medierte WNT- og Smad-signalveier. Høyeste nivåer av TGF-β1 i luftveiene frigjøres av eosinofiler - de viktigste betennelsescellene i astmapatogenesen. Under stabil astma og spesielt allergen provoserte akutte astmaepisoder infiltrerer eosinofiler inn i luftveiene, og øker lokale nivåer av TGF-β1 og andre forskjellige cytokiner, kjemokiner og vekstfaktorer nær bindevevet og ASM-bunter. Hvordan eosinofilfrigitte mediatorer induserer ECM-dysregulering som fører til utvikling av luftveisremodellering er imidlertid ikke undersøkt som en del av astmapatogenesen.

Astma kan fortsatt ikke kureres, men riktig behandling kan kontrollere alvorlighetsgraden av sykdommen. Bedre forståelse for utvikling av astma er hovedmålet som må forfølges. Basert på denne begrunnelsen tok etterforskerne sikte på å undersøke eosinofil luftveisinflammasjonsmediert produksjon av ECM-proteiner og MMP-er, aktivitet for deres frigjøringsansvarlige molekylære signalveier, og hvordan dysregulert ECM påvirker fibroblaster og ASM-celleproliferasjon, migrasjon, differensiering og kontraktilitet i astma. For å prøve å forstå og kontrollere utviklingen av astma, vil etterforskerne bruke modeller av kombinerte cellekulturer som estimerer ECM-homeostase ved stabil og akutt astma. Blokkering med spesifikke hemmere av WNT- og Smad-signalveier, potensielt ansvarlige for ECM-proteiner og MMP-produksjon, vil bidra til å finne de kontrollerende mekanismene for ECM-dysregulering. Derfor vil evaluering av ECM-proteinnedbrytningsfragmenter og nivåer av MMPer bidra til å estimere en anvendt verdi av disse sirkulerende biomarkørene hos astmapasienter.