De rol van extracellulaire matrix bij de ontwikkeling van luchtwegremodellering bij astma (ECMA)

Astma is een belangrijke niet-overdraagbare chronische inflammatoire aandoening die wordt gekenmerkt door luchtwegontsteking en die verband houdt met pathologische modificaties van de bronchiale wandstructuur, de zogenaamde remodellering van de luchtwegen. Remodellering van de luchtwegen die bij astma wordt gezien, wordt voornamelijk beschreven door veranderingen in het epitheel, subepitheliale fibrose, toegenomen massa van de gladde spieren (ASM) van de luchtwegen, verminderde afstand tussen ASM en epitheel, slijmklier- en slijmbekercelhyperplasie, vasculaire veranderingen en oedeem. In de buurt van deze bekende pathofysiologische veranderingen van de luchtwegen, kan de extracellulaire matrix (ECM) worden onderscheiden als een nieuwe belangrijke factor in de ontwikkeling van remodellering van de luchtwegen bij astma.

ECM is een bouwsteen tussen luchtwegen en longparenchym. Het speelt een cruciale rol bij het behoud van de longstructuur en -functies, beïnvloedt de distributie en adhesie van ontstekingscellen, de vochtbalans, elasticiteit en kan fungeren als een bron van ontstekingsmediatoren. Bij astma kan overheersende eosinofiele luchtwegontsteking resulteren in de ontregeling van ECM, die wordt geïdentificeerd als een veranderde kwantitatieve en kwalitatieve samenstelling van ECM, geactiveerde moleculaire signaalroutes die verantwoordelijk zijn voor de productie van getriggerde ECM-eiwitten. De belangrijkste bronnen van ECM-eiwitten in de longen zijn longfibroblasten en ASM-cellen. Bij astma reageren fibroblasten op veel inflammatoire cytokines die de proliferatie, contractiliteit en cellulaire differentiatie van fibroblasten naar de vorm van myofibroblasten activeren en bevorderen met een opwaarts gereguleerde snelheid van matrixproductie. Geactiveerde fibroblasten scheiden op hun beurt cytokines IL-1β, IL-33, CXC, CC chemokines, verschillende soorten matrixmetalloproteïnasen (MMP's) en reactieve zuurstofspecies uit. Door deze factoren kunnen fibroblasten helpen bij de activering en migratie van residente immuuncellen en fibroblasten een rol geven in chemische en celgemedieerde immuniteit, acute en chronische ontsteking, extravasatie van immuuncellen in bindweefsel van de longen. De ASM-cellen leveren ook een sterke bijdrage aan de ECM-eiwitpool in de longen - ze kunnen de verscheidenheid aan ECM-eiwitten produceren die bijdragen aan de weefselstructuur en elasticiteit die bij astma uit balans worden gezien. Terwijl fibroblasten en ASM-cellen de samenstelling van ECM-eiwitten bepalen, kan de ECM op zijn beurt het gedrag van structurele cellen in longweefsel beïnvloeden. De rol van cel-matrix-interacties vertegenwoordigt een gebied voor actief onderzoek naar het vermogen van de longmatrix om de structurele longcellen te primen.

De overmaat aan afzetting van ECM-eiwitten wordt geassocieerd met activering van profibrotische factor transformerende groeifactor-beta 1 (TGF-β1) gemedieerde WNT- en Smad-signaalroutes. De hoogste niveaus van TGF-β1 in de luchtwegen worden vrijgegeven door eosinofielen - de belangrijkste ontstekingscellen bij de pathogenese van astma. Tijdens stabiele astma en vooral door allergenen veroorzaakte acute astma-episodes infiltreren eosinofielen in de luchtwegen, waardoor lokale niveaus van TGF-β1 en andere verschillende cytokines, chemokines en groeifactoren in de buurt van het bindweefsel en ASM-bundels worden verhoogd. Hoe door eosinofielen vrijgegeven mediatoren ECM-ontregeling induceren die leidt tot de ontwikkeling van remodellering van de luchtwegen, wordt echter niet onderzocht als onderdeel van de pathogenese van astma.

Astma kan nog steeds niet worden genezen, maar een passend beheer kan de ernst van de ziekte onder controle houden. Een beter begrip van de ontwikkeling van astma is het belangrijkste doel dat moet worden nagestreefd. Op basis van deze grondgedachte wilden de onderzoekers de door eosinofiele luchtwegontsteking gemedieerde productie van ECM-eiwitten en MMP's onderzoeken, de activiteit voor hun afgifte verantwoordelijke moleculaire signaalroutes, en hoe ontregelde ECM de proliferatie, migratie, differentiatie en contractiliteit van fibroblasten en ASM-cellen bij astma beïnvloedt. Om de ontwikkeling van astma te begrijpen en te beheersen, zullen de onderzoekers modellen van gecombineerde celculturen gebruiken om de ECM-homeostase bij stabiel en acuut astma te schatten. Blokkeren met specifieke remmers van WNT- en Smad-signaalroutes, mogelijk verantwoordelijk voor de productie van ECM-eiwitten en MMP's, zal helpen om de controlerende mechanismen van ECM-ontregeling te vinden. Daarom zal evaluatie van ECM-eiwitafbraakfragmenten en niveaus van MMP's helpen bij het schatten van een toegepaste waarde van deze circulerende biomarkers bij astmapatiënten.