Роль внеклеточного матрикса в развитии ремоделирования дыхательных путей при астме (ECMA)

Бронхиальная астма является серьезным неинфекционным хроническим воспалительным заболеванием, которое характеризуется воспалением дыхательных путей и связано с патологическими изменениями структуры бронхиальной стенки, так называемым ремоделированием дыхательных путей. Ремоделирование дыхательных путей при астме в основном характеризуется изменениями эпителия, субэпителиальным фиброзом, увеличением массы гладких мышц дыхательных путей (ГМД), уменьшением расстояния между ГМД и эпителием, гиперплазией слизистых желез и бокаловидных клеток, сосудистыми изменениями и отеком. Наряду с этими хорошо известными патофизиологическими изменениями дыхательных путей можно выделить внеклеточный матрикс (ECM) как новый важный фактор, включенный в развитие ремоделирования дыхательных путей при астме.

ECM является строительным блоком между дыхательными путями и паренхимой легких. Он играет решающую роль в поддержании легочной структуры и функций, влияя на распределение и адгезию воспалительных клеток, баланс жидкости, эластичность и может выступать в качестве источника медиаторов воспаления. При бронхиальной астме преобладающее эозинофильное воспаление дыхательных путей может привести к нарушению регуляции ВКМ, которое определяется как изменение количественного и качественного состава ВКМ, активация молекулярных сигнальных путей, ответственных за триггерную продукцию белков ВКМ. Основными источниками белков ECM в легких являются легочные фибробласты и клетки ASM. При астме фибробласты реагируют на многие воспалительные цитокины, которые активируют и способствуют пролиферации фибробластов, сократимости и дифференцировке клеток в миофибробласты с повышенной скоростью продукции матрикса. В свою очередь, активированные фибробласты секретируют цитокины IL-1β, IL-33, СХС, хемокины СС, различные типы матриксных металлопротеиназ (ММП), а также активные формы кислорода. Эти факторы позволяют фибробластам способствовать активации и миграции резидентных иммунных клеток и наделяют фибробласты ролью в химическом и клеточно-опосредованном иммунитете, остром и хроническом воспалении, экстравазации иммунных клеток в соединительную ткань легких. Клетки ASM также вносят значительный вклад в пул белков ECM в легких - они могут продуцировать различные белки ECM, влияющие на структуру и эластичность тканей, которые наблюдаются при астме. В то время как фибробласты и клетки ASM определяют состав белков ECM, ECM, в свою очередь, может влиять на поведение структурных клеток в легочной ткани. Роль клеточно-матриксных взаимодействий представляет собой область для активного изучения способности легочного матрикса праймировать структурные легочные клетки.

Избыточное отложение белков ECM связано с активацией профибротического фактора, трансформирующего фактор роста-бета-1 (TGF-β1), опосредованного сигнальными путями WNT и Smad. Самые высокие уровни TGF-β1 в дыхательных путях высвобождаются эозинофилами — основными воспалительными клетками в патогенезе астмы. При стабильной астме и особенно аллерген-спровоцированных обострениях астмы эозинофилы инфильтрируют дыхательные пути, повышая локальные уровни TGF-β1 и других различных цитокинов, хемокинов и факторов роста вблизи соединительной ткани и пучков АСМ. Однако то, как высвобождаемые эозинофилами медиаторы вызывают нарушение регуляции ВКМ, ведущее к развитию ремоделирования дыхательных путей, не является частью патогенеза астмы.

Астму по-прежнему нельзя вылечить, но надлежащее лечение может контролировать тяжесть заболевания. Лучшее понимание развития астмы является основной целью, которую необходимо преследовать. Основываясь на этом обосновании, исследователи стремились исследовать опосредованную эозинофильным воспалением дыхательных путей продукцию белков ECM и MMP, активность молекулярных сигнальных путей, ответственных за их высвобождение, и то, как нарушение регуляции ECM влияет на пролиферацию, миграцию, дифференцировку и сократимость клеток ASM фибробластов при астме. Пытаясь понять и контролировать развитие астмы, исследователи будут использовать модели комбинированных культур клеток, оценивающих гомеостаз ВКМ при стабильной и острой астме. Блокирование специфическими ингибиторами сигнальных путей WNT и Smad, потенциально ответственных за продукцию белков ВКМ и ММР, поможет найти контролирующие механизмы нарушения регуляции ВКМ. Таким образом, оценка фрагментов деградации белков ВКМ и уровней ММР поможет оценить прикладное значение этих циркулирующих биомаркеров у пациентов с астмой.