Rola macierzy pozakomórkowej w rozwoju przebudowy dróg oddechowych w astmie (ECMA)

Astma jest główną niezakaźną przewlekłą chorobą zapalną, która charakteryzuje się stanem zapalnym dróg oddechowych i jest związana z patologicznymi modyfikacjami struktury ściany oskrzeli, tzw. przebudową dróg oddechowych. Przebudowa dróg oddechowych obserwowana w astmie jest opisywana głównie przez zmiany nabłonkowe, zwłóknienie podnabłonkowe, zwiększoną masę mięśni gładkich dróg oddechowych (ASM), zmniejszenie odległości między ASM a nabłonkiem, rozrost gruczołów śluzowych i komórek kubkowych, zmiany naczyniowe i obrzęki. Obok tych dobrze poznanych zmian patofizjologicznych dróg oddechowych można wyróżnić macierz zewnątrzkomórkową (ECM) jako nowy ważny czynnik w rozwoju przebudowy dróg oddechowych w astmie.

ECM jest budulcem między drogami oddechowymi a miąższem płuc. Odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu struktury i funkcji płuc, wpływając na rozmieszczenie i adhezję komórek zapalnych, równowagę płynów, elastyczność oraz może być źródłem mediatorów stanu zapalnego. W astmie dominujące eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych może powodować rozregulowanie ECM, które jest identyfikowane jako zmieniony skład ilościowy i jakościowy ECM, aktywowane molekularne szlaki sygnałowe, które są odpowiedzialne za wyzwalaną produkcję białek ECM. Głównymi źródłami białek ECM w płucach są fibroblasty płucne i komórki ASM. W przypadku astmy fibroblasty reagują na wiele cytokin zapalnych, które aktywują i promują proliferację, kurczliwość i różnicowanie fibroblastów do postaci miofibroblastów z podwyższoną szybkością wytwarzania macierzy. Z kolei aktywowane fibroblasty wydzielają cytokiny IL-1β, IL-33, CXC, chemokiny CC, różne rodzaje metaloproteinaz macierzy (MMP) oraz reaktywne formy tlenu. Czynniki te pozwalają fibroblastom pomagać w aktywacji i migracji rezydentnych komórek odpornościowych i nadają fibroblastom rolę w odporności chemicznej i komórkowej, ostrym i przewlekłym zapaleniu, wynaczynieniu komórek odpornościowych do tkanki łącznej płuc. Komórki ASM w dużym stopniu przyczyniają się również do puli białek ECM w płucach - mogą wytwarzać różnorodne białka ECM, przyczyniające się do struktury i elastyczności tkanek, które są postrzegane jako niezrównoważone w astmie. Podczas gdy fibroblasty i komórki ASM określają skład białek ECM, ECM z kolei może wpływać na zachowanie komórek strukturalnych w tkance płucnej. Rola interakcji komórka-macierz stanowi obszar aktywnych badań nad zdolnością macierzy płucnej do pobudzania strukturalnych komórek płucnych.

Nadmiar odkładania się białek ECM jest związany z aktywacją szlaków sygnałowych WNT i Smad, w których pośredniczy czynnik profibrotyczny transformujący czynnik wzrostu beta 1 (TGF-β1). Najwyższe poziomy TGF-β1 w drogach oddechowych są uwalniane przez eozynofile – główne komórki zapalne w patogenezie astmy. Podczas stabilnej astmy, a zwłaszcza ostrych epizodów astmy prowokowanej przez alergeny, eozynofile naciekają do dróg oddechowych, zwiększając lokalne poziomy TGF-β1 i innych różnych cytokin, chemokin i czynników wzrostu w pobliżu tkanki łącznej i wiązek ASM. Jednak sposób, w jaki mediatory uwalniane przez eozynofile indukują dysregulację ECM prowadzącą do rozwoju przebudowy dróg oddechowych, nie jest badany jako część patogenezy astmy.

Astmy nadal nie można wyleczyć, ale odpowiednie postępowanie może kontrolować ciężkość choroby. Lepsze zrozumienie rozwoju astmy jest głównym celem, do którego należy dążyć. Opierając się na tym uzasadnieniu, badacze postanowili zbadać produkcję białek ECM i MMP za pośrednictwem eozynofilowego zapalenia dróg oddechowych, aktywność związaną z ich uwalnianiem odpowiedzialnych za molekularne szlaki sygnałowe oraz wpływ rozregulowanej ECM na proliferację, migrację, różnicowanie i kurczliwość fibroblastów i komórek ASM w astmie. Próbując zrozumieć i kontrolować rozwój astmy, badacze wykorzystają modele połączonych kultur komórkowych do oszacowania homeostazy ECM w stabilnej i ostrej astmie. Blokowanie specyficznymi inhibitorami szlaków sygnałowych WNT i Smad, potencjalnie odpowiedzialnych za produkcję białek ECM i MMP, pomoże znaleźć mechanizmy kontrolujące dysregulację ECM. Dlatego ocena fragmentów degradacji białek ECM i poziomów MMP pomoże oszacować przydatną wartość tych krążących biomarkerów u pacjentów z astmą.