Rolle der extrazellulären Matrix bei der Entwicklung der Atemwegsumgestaltung bei Asthma (ECMA)

Asthma ist eine schwere nichtübertragbare chronische Entzündungserkrankung, die durch eine Entzündung der Atemwege gekennzeichnet ist und mit pathologischen Veränderungen der Bronchialwandstruktur, dem sogenannten Remodelling der Atemwege, einhergeht. Die bei Asthma beobachtete Umgestaltung der Atemwege wird hauptsächlich durch epitheliale Veränderungen, subepitheliale Fibrose, erhöhte Masse der glatten Atemwegsmuskulatur (ASM), verringerten Abstand zwischen ASM und Epithel, Schleimdrüsen- und Becherzellhyperplasie, Gefäßveränderungen und Ödeme beschrieben. Neben diesen bekannten pathophysiologischen Veränderungen der Atemwege kann die extrazelluläre Matrix (ECM) als neuer wichtiger Faktor unterschieden werden, der bei der Entwicklung der Atemwegsumgestaltung bei Asthma eine Rolle spielt.

ECM ist ein Baustein zwischen Atemwegen und Lungenparenchym. Es spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Lungenstruktur und -funktionen, beeinflusst die Verteilung und Adhäsion von Entzündungszellen, den Flüssigkeitshaushalt und die Elastizität und kann als Quelle von Entzündungsmediatoren dienen. Bei Asthma kann eine vorherrschende eosinophile Atemwegsentzündung zu einer Fehlregulation der ECM führen, die sich in einer veränderten quantitativen und qualitativen Zusammensetzung der ECM zeigt, d. h. aktivierten molekularen Signalwegen, die für die ausgelöste Produktion von ECM-Proteinen verantwortlich sind. Die Hauptquellen für ECM-Proteine ​​in der Lunge sind Lungenfibroblasten und ASM-Zellen. Bei Asthma reagieren Fibroblasten auf viele entzündliche Zytokine, die die Proliferation, Kontraktilität und Zelldifferenzierung der Fibroblasten aktivieren und fördern, bis sich Myofibroblasten mit einer hochregulierten Matrixproduktionsrate bilden. Aktivierte Fibroblasten sezernieren wiederum die Zytokine IL-1β, IL-33, CXC, CC-Chemokine, verschiedene Arten von Matrixmetalloproteinasen (MMPs) sowie reaktive Sauerstoffspezies. Diese Faktoren ermöglichen es Fibroblasten, die Aktivierung und Migration residenter Immunzellen zu unterstützen und Fibroblasten eine Rolle bei der chemischen und zellvermittelten Immunität, akuten und chronischen Entzündungen sowie der Extravasation von Immunzellen in das Bindegewebe der Lunge zu verleihen. Die ASM-Zellen leisten auch einen wichtigen Beitrag zum ECM-Proteinpool in der Lunge – sie können eine Vielzahl von ECM-Proteinen produzieren, die zur Gewebestruktur und -elastizität beitragen, die bei Asthma als unausgeglichen gelten. Während Fibroblasten und ASM-Zellen die Zusammensetzung der ECM-Proteine ​​bestimmen, kann die ECM wiederum das Verhalten der Strukturzellen im Lungengewebe beeinflussen. Die Rolle der Zell-Matrix-Wechselwirkungen stellt einen Bereich für aktive Untersuchungen zur Fähigkeit der Lungenmatrix dar, die strukturellen Lungenzellen vorzubereiten.

Die übermäßige Ablagerung von ECM-Proteinen ist mit der Aktivierung der durch den profibrotischen Faktor transformierenden Wachstumsfaktor Beta 1 (TGF-β1) vermittelten WNT- und Smad-Signalwege verbunden. Die höchsten Mengen an TGF-β1 in den Atemwegen werden von Eosinophilen freigesetzt – den wichtigsten Entzündungszellen bei der Asthmapathogenese. Bei stabilem Asthma und insbesondere bei durch Allergene hervorgerufenen akuten Asthmaepisoden dringen Eosinophile in die Atemwege ein und erhöhen die lokalen Spiegel von TGF-β1 und anderen verschiedenen Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren in der Nähe des Bindegewebes und der ASM-Bündel. Allerdings wird im Rahmen der Asthmapathogenese nicht untersucht, wie durch Eosinophile freigesetzte Mediatoren eine ECM-Dysregulation induzieren, die zur Entwicklung einer Umgestaltung der Atemwege führt.

Asthma kann immer noch nicht geheilt werden, aber eine angemessene Behandlung kann die Schwere der Erkrankung kontrollieren. Ein besseres Verständnis der Entstehung von Asthma ist das Hauptziel, das verfolgt werden muss. Basierend auf dieser Begründung wollten die Forscher die durch eosinophile Atemwegsentzündungen vermittelte Produktion von ECM-Proteinen und MMPs, die Aktivität der für deren Freisetzung verantwortlichen molekularen Signalwege und die Auswirkungen einer fehlregulierten ECM auf die Proliferation, Migration, Differenzierung und Kontraktilität von Fibroblasten und ASM-Zellen bei Asthma untersuchen. Um die Entwicklung von Asthma zu verstehen und zu kontrollieren, werden die Forscher Modelle kombinierter Zellkulturen verwenden, um die ECM-Homöostase bei stabilem und akutem Asthma abzuschätzen. Die Blockierung mit spezifischen Inhibitoren der WNT- und Smad-Signalwege, die möglicherweise für die Produktion von ECM-Proteinen und MMPs verantwortlich sind, wird dabei helfen, die Kontrollmechanismen der ECM-Dysregulation zu finden. Daher wird die Bewertung der Abbaufragmente von ECM-Proteinen und der MMP-Spiegel dazu beitragen, den Anwendungswert dieser zirkulierenden Biomarker bei Asthmapatienten abzuschätzen.