Papel de la matriz extracelular en el desarrollo de la remodelación de las vías respiratorias en el asma (ECMA)

El asma es un importante trastorno inflamatorio crónico no transmisible que se caracteriza por la inflamación de las vías respiratorias y está relacionado con modificaciones patológicas de la estructura de la pared bronquial, lo que se denomina remodelación de las vías respiratorias. La remodelación de las vías respiratorias que se observa en el asma se describe principalmente por cambios epiteliales, fibrosis subepitelial, aumento de la masa del músculo liso de las vías respiratorias (ASM), disminución de la distancia entre el ASM y el epitelio, hiperplasia de las glándulas mucosas y las células caliciformes, cambios vasculares y edema. Junto a estos cambios fisiopatológicos bien conocidos de las vías respiratorias, la matriz extracelular (ECM) se puede distinguir como un nuevo factor importante incluido en el desarrollo de la remodelación de las vías respiratorias en el asma.

La MEC es un bloque de construcción entre las vías respiratorias y el parénquima pulmonar. Desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la estructura y las funciones pulmonares que influyen en la distribución y adhesión de las células inflamatorias, el equilibrio de líquidos, la elasticidad y puede actuar como fuente de mediadores inflamatorios. En el asma, la inflamación eosinofílica predominante de las vías respiratorias puede dar lugar a la desregulación de la MEC, que se identifica como una composición cuantitativa y cualitativa alterada de la MEC, vías de señalización molecular activadas que son responsables de la producción de proteínas de la MEC. Las principales fuentes de proteínas ECM en los pulmones son los fibroblastos pulmonares y las células ASM. En el asma, los fibroblastos responden a muchas citoquinas inflamatorias que activan y promueven la proliferación de fibroblastos, la contractilidad y la diferenciación celular para formar miofibroblastos con una tasa de producción de matriz regulada al alza. A su vez, los fibroblastos activados secretan citocinas IL-1β, IL-33, CXC, quimiocinas CC, diversos tipos de metaloproteinasas de matriz (MMP), así como especies reactivas de oxígeno. Estos factores permiten que los fibroblastos ayuden en la activación y migración de las células inmunitarias residentes y otorgan funciones a los fibroblastos en la inmunidad química y mediada por células, la inflamación aguda y crónica, la extravasación de células inmunitarias en el tejido conectivo de los pulmones. Las células ASM también contribuyen en gran medida a la reserva de proteínas de la MEC en los pulmones: pueden producir la variedad de proteínas de la MEC que contribuyen a la estructura y la elasticidad del tejido que se ven desequilibradas en el asma. Mientras que los fibroblastos y las células ASM determinan la composición de las proteínas de la MEC, la MEC, a su vez, puede afectar el comportamiento de las células estructurales en el tejido pulmonar. El papel de las interacciones célula-matriz representa un área de investigación activa sobre la capacidad de la matriz pulmonar para cebar las células pulmonares estructurales.

El exceso de depósito de proteínas ECM se asocia con la activación de las vías de señalización WNT y Smad mediadas por el factor de crecimiento transformador beta 1 (TGF-β1) del factor profibrótico. Los niveles más altos de TGF-β1 en las vías respiratorias son liberados por los eosinófilos, las principales células inflamatorias en la patogénesis del asma. Durante el asma estable y especialmente los episodios de asma aguda provocados por alérgenos, los eosinófilos se infiltran en las vías respiratorias, aumentando los niveles locales de TGF-β1 y otras citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento cerca del tejido conectivo y los haces de ASM. Sin embargo, la forma en que los mediadores liberados por los eosinófilos inducen la desregulación de la ECM que conduce al desarrollo de la remodelación de las vías respiratorias no se investiga como parte de la patogenia del asma.

El asma aún no se puede curar, pero el manejo adecuado puede controlar la gravedad de la enfermedad. Una mejor comprensión del desarrollo del asma es el principal objetivo que debe perseguirse. Sobre la base de este fundamento, los investigadores se propusieron investigar la producción de proteínas de ECM y MMP mediada por la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, la actividad para su liberación, las vías de señalización molecular responsables y cómo la ECM desregulada afecta la proliferación, migración, diferenciación y contractilidad de los fibroblastos y las células de ASM en el asma. Para tratar de comprender y controlar el desarrollo del asma, los investigadores utilizarán modelos de cultivos de células combinadas para estimar la homeostasis de la ECM en asma estable y aguda. El bloqueo con inhibidores específicos de las vías de señalización de WNT y Smad, potencialmente responsables de la producción de proteínas ECM y MMP, ayudará a encontrar los mecanismos de control de la desregulación de ECM. Por lo tanto, la evaluación de los fragmentos de degradación de proteínas ECM y los niveles de MMP ayudarán a estimar un valor aplicado de estos biomarcadores circulantes en pacientes con asma.