Ruolo della matrice extracellulare nello sviluppo del rimodellamento delle vie aeree nell'asma (ECMA)

L'asma è una delle principali malattie infiammatorie croniche non trasmissibili, caratterizzata da infiammazione delle vie aeree e correlata a modificazioni patologiche della struttura della parete bronchiale, il cosiddetto rimodellamento delle vie aeree. Il rimodellamento delle vie aeree osservato nell'asma è descritto principalmente da alterazioni epiteliali, fibrosi subepiteliale, aumento della massa della muscolatura liscia delle vie aeree (ASM), diminuzione della distanza tra ASM ed epitelio, iperplasia delle ghiandole mucose e delle cellule caliciformi, alterazioni vascolari ed edema. Accanto a questi ben noti cambiamenti fisiopatologici delle vie aeree, la matrice extracellulare (ECM) può essere distinta come un nuovo importante fattore incluso nello sviluppo del rimodellamento delle vie aeree nell'asma.

L'ECM è un elemento costitutivo tra le vie aeree e il parenchima polmonare. Svolge un ruolo cruciale nel mantenimento della struttura e delle funzioni polmonari influenzando la distribuzione e l'adesione delle cellule infiammatorie, l'equilibrio dei fluidi, l'elasticità e può agire come risorsa di mediatori dell'infiammazione. Nell'asma, l'infiammazione predominante delle vie aeree eosinofile può provocare la disregolazione dell'ECM, che è identificata come composizione quantitativa e qualitativa alterata dell'ECM, percorsi di segnalazione molecolare attivati ​​che sono responsabili della produzione di proteine ​​ECM innescate. Le principali fonti di proteine ​​ECM nei polmoni sono i fibroblasti polmonari e le cellule ASM. Nell'asma, i fibroblasti rispondono a molte citochine infiammatorie che attivano e promuovono la proliferazione dei fibroblasti, la contrattilità e la differenziazione cellulare alla forma dei miofibroblasti con un tasso di produzione della matrice up-regolato. A loro volta, i fibroblasti attivati ​​secernono citochine IL-1β, IL-33, CXC, chemochine CC, vari tipi di metalloproteinasi della matrice (MMP) e specie reattive dell'ossigeno. Questi fattori consentono ai fibroblasti di assistere nell'attivazione e nella migrazione delle cellule immunitarie residenti e conferiscono ai fibroblasti ruoli nell'immunità chimica e cellulo-mediata, infiammazione acuta e cronica, stravaso di cellule immunitarie nel tessuto connettivo dei polmoni. Le cellule ASM sono anche il forte contributo al pool proteico ECM nei polmoni - possono produrre la varietà di proteine ​​ECM che contribuiscono alla struttura e all'elasticità dei tessuti che sono viste sbilanciate nell'asma. Mentre i fibroblasti e le cellule ASM determinano la composizione delle proteine ​​ECM, l'ECM a sua volta può influenzare il comportamento delle cellule strutturali nel tessuto polmonare. Il ruolo delle interazioni cellula-matrice rappresenta un'area di indagine attiva sulla capacità della matrice polmonare di innescare le cellule polmonari strutturali.

L'eccesso di deposizione di proteine ​​​​ECM è associato all'attivazione del fattore profibrotico che trasforma le vie di segnalazione WNT e Smad mediate dal fattore di crescita beta 1 (TGF-β1). I livelli più elevati di TGF-β1 nelle vie aeree sono rilasciati dagli eosinofili, le principali cellule infiammatorie nella patogenesi dell'asma. Durante l'asma stabile e in particolare gli episodi di asma acuto provocati da allergeni, gli eosinofili si infiltrano nelle vie aeree, aumentando i livelli locali di TGF-β1 e di altre varie citochine, chemochine e fattori di crescita vicino al tessuto connettivo e ai fasci di ASM. Tuttavia, il modo in cui i mediatori rilasciati dagli eosinofili inducono la disregolazione dell'ECM che porta allo sviluppo del rimodellamento delle vie aeree non è stato studiato parte della patogenesi dell'asma.

L'asma non può ancora essere curato, ma una gestione appropriata può controllare la gravità della malattia. Una migliore comprensione dello sviluppo dell'asma è l'obiettivo principale che deve essere perseguito. Sulla base di questa logica, i ricercatori miravano a studiare la produzione mediata dall'infiammazione eosinofila delle vie aeree di proteine ​​​​ECM e MMP, l'attività per le loro vie di segnalazione molecolare responsabili del rilascio e il modo in cui l'ECM disregolato influenza la proliferazione, migrazione, differenziazione e contrattilità delle cellule ASM e dei fibroblasti nell'asma. Cercando di comprendere e controllare lo sviluppo dell'asma, i ricercatori utilizzeranno modelli di colture cellulari combinate che stimano l'omeostasi dell'ECM nell'asma stabile e acuto. Il blocco con inibitori specifici delle vie di segnalazione WNT e Smad, potenzialmente responsabili della produzione di proteine ​​ECM e MMP, aiuterà a trovare i meccanismi di controllo della disregolazione dell'ECM. Pertanto, la valutazione dei frammenti di degradazione delle proteine ​​​​ECM e dei livelli di MMP aiuterà a stimare un valore applicato di questi biomarcatori circolanti nei pazienti asmatici.