Känslighetstestning av biofilm för att vägleda behandling av infektioner i periproteser

I den infektiösa processen kan biofilmer bildas tidigt på biomaterial. Det finns gott om bevis för den mångfaldiga ökningen av antimikrobiella koncentrationer som krävs för att utrota även omogna biofilmer. I klinisk praxis styrs valet av antimikrobiella medel av känslighetstestning baserad på lägsta hämmande koncentrationer (MIC), som dåligt återspeglar den ökade antimikrobiella resistensen i biofilmer. Minsta biofilmutrotande koncentrationer (MBEC) kan bättre motsvara in vivo-effekten vid behandling av PJI och andra biofilmcentrerade infektioner. Det finns ett behov av att utveckla metoder, som är reproducerbara, billiga och tidseffektiva, för in vitro känslighetstestning av kliniska biofilmbakterier.

Denna prospektiva randomiserade studie syftar till att jämföra antibiotikabehandlingsregimer för PJI som styrs av MIC eller MBEC kombinerat med MIC, och hur det påverkar infektionsupplösning, drogtolerabilitet och återfallsresistensmönster.

Forskarna antar att en standardiserad kirurgisk debridering, antibiotika och implantatretention (DAIR) för PJI följt av antibiotikavägledande MBEC-diagnostik på djupvävnadsprover kommer att öka behandlingens effektivitet och minska förekomsten av infektionsåterfall jämfört med standardvård.

Efter standardiserad debridering och 14 dagars parenteral antibiotika; cloxacillin för meticillinkänsliga stafylokocker eller vankomycin för meticillinresistenta stafylokocker, kommer patienter att randomiseras till att få orala antibiotikakombinationer med antingen cellväggsaktiv standardbehandling antibiotikakombination (MIC-vägledd) i 6 veckor eller icke cellväggsaktiv antibiotikakombination enligt en MIC - och MBEC-styrd beslutsalgoritm i 6 veckor.

Patienterna kommer att inkluderas på Ortopediskt infektionscentrum (OIC), Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal, som är en enhet dedikerad till att optimera hanteringen av ortopediska infektioner. Patientsamtycke och randomiseringar (20 patienter i varje grupp) kommer att utföras under postoperativ sjukhusvistelse. MIC-bestämning och diskdiffusion kommer att utföras vid SWEDAC (Swedish Accreditation Body) certifierade kliniskt bakteriologiska laboratorium. Vid institutionen för biomaterial (Göteborgs universitet) kommer ett tidigare utvecklat kliniskt diagnostiskt verktyg att användas för MBEC-bestämningen. Den består av kombinationen av Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) och en skräddarsydd känslighetsplatta (Substrataavdelningen, Sahlgrenska sjukhuset) med 6 antimikrobiella medel som vanligtvis används för att behandla ortopediska infektioner.

Inklusions- och uteslutningskriterier beskrivs i avsnittet "Behörighet".

De primära och sekundära effektmåtten beskrivs i avsnittet "Resultatmått".

Behandlingskriterier: för alla administrerade antimikrobiella medel måste stafylokockstammar vara mottagliga i diskdiffusionstester/MIC, oavsett MBEC-nivå. Antibiotikakombinationer kommer att väljas från 5 redan rekommenderade icke-cellväggsaktiva antistafylokockantibiotika med hög peroral biotillgänglighet och acceptabel benpenetration som används vid behandling av PJI: rifampicin (RIF), fusidinsyra (FUS), ciprofloxacin ( CIP)/levofloxacin (LEV) och klindamycin (CLI).

Kliniska brytpunkter uttrycks som MIC (EUCAST och CLSI) men baseras på mer än MIC-fördelningar (epidemiologisk cut-off), nämligen:

• Farmakokinetiska och farmakodynamiska analyser av antibiotikan.
• Samband mellan MIC och sannolikhet för bot i kliniska prövningar.

Om det sannolikt är effektivt enligt kliniska brytpunkter för EUCAST, rangordnas antibiotika ytterligare i MBEC-behandlingsalgoritmen efter benpenetration/känslighetsintervall och semi-godtyckligt efter klinisk effekt vid ledprotesinfektioner.

MBEC/MIC cut-off för att ersätta Rifampicin trots känslighet enligt MIC:

• C-Max (oral dos på 750 mg) 10 mg/L x 0,4 (ben/serum) = 4 mg/L
• RIF-MIC klinisk brytpunkt för stafylokocker är 0,5 mg/L.
• Klinisk effektfaktor 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 gånger MIC.

MBEC/MIC cut-off för att ersätta Levofloxacin trots känslighet enligt MIC:

• C-Max (oral dos på 750 mg) 12 mg/L x 0,6 (ben/serum) = 7,2 mg/L
• LEV-MIC brytpunkt för stafylokocker är 1 mg/L
• Klinisk effektfaktor 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

MBEC/MIC-gränsvärde för att inte välja fusidinsyra som komplementläkemedel:

• C-Max (500 mg) 30 mg/L x 0,2 (ben/serum) = 6 mg/L
• FUS-MIC brytpunkt för stafylokocker är 1 mg/L.
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC 3 gånger MIC eller mer om bättre följeslagare.

MBEC/MIC-gränsvärde för att inte välja Clindamycin som komplementläkemedel:

• C-Max (600 mg) 12 mg/L x 0,3 (ben/serum) = 3,6 mg/L
• CLI-MIC-brytpunkten för stafylokocker är 0,5 mg/L
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC eller mer om bättre följeslagare.

MBEC/MIC cut-off för att inte välja Linezolid (LIN) som enda läkemedel:

• C-Max 21 mg/L x 0,4 (ben/serum) = 8,4 mg/L
• LIN-MIC-brytpunkten för stafylokocker är 4 mg/L
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC 2 gånger MIC eller mer.

MBEC-gräns för att inte välja Sulfamethoxazol (SMX)/Trimethoprim (TMP) som enda läkemedel:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) är 145 och 7,5 mg/L resp. x 0,25 (ben/serum) = 36 och 1,9 mg/L resp.
• SMX/TMP-MIC brytpunkt för stafylokocker är 2 mg/L. (Av EUCAST uttryckt som Trimethoprim konc.)
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC > MIC
• *Tolka som bättre än enligt motiveringen ovan.

All uppföljning upp till ett år kommer att ske enligt kliniska rutiner.