Biofilm érzékenységi vizsgálata a periprotézises ízületi fertőzések kezelésében

A fertőző folyamat során a biofilmek korán kialakulhatnak a bioanyagokon. Bőséges bizonyíték áll rendelkezésre az antimikrobiális szerek koncentrációjának többszörös növekedésére, amely még az éretlen biofilmek felszámolásához is szükséges. A klinikai gyakorlatban az antimikrobiális szerek kiválasztását a minimális gátló koncentrációkon (MIC) alapuló érzékenységi tesztek határozzák meg, amelyek rosszul tükrözik a biofilmek megnövekedett antimikrobiális rezisztenciáját. A minimális biofilm felszámoló koncentrációk (MBEC) jobban megfelelhetnek a PJI és más biofilm-központú fertőzések kezelésének in vivo hatékonyságának. Reprodukálható, alacsony költségű és időhatékony módszerek kidolgozására van szükség a klinikai biofilm baktériumok in vitro érzékenységének vizsgálatára.

Ennek a prospektív, randomizált vizsgálatnak az a célja, hogy összehasonlítsa a MIC vagy MBEC és MIC kombinációja által vezérelt PJI antibiotikumos kezelési rendjeit, és hogy ez hogyan befolyásolja a fertőzések feloldását, a gyógyszer toleranciáját és a relapszus törzsrezisztencia mintázatait.

A kutatók azt feltételezik, hogy a standardizált sebészeti debridement, antibiotikumok és implantátum-retenció (DAIR) a PJI-hez, majd az antibiotikum-irányító MBEC-diagnosztika a mélyszöveti mintákon növeli a kezelés hatékonyságát és csökkenti a fertőzések visszaesésének gyakoriságát a standard ellátáshoz képest.

Standardizált debridement és 14 napos parenterális antibiotikum kezelést követően; kloxacillin a meticillin érzékeny staphylococcusok vagy vancomycin a meticillin rezisztens staphylococcusok esetén, a betegeket véletlenszerűen besorolják, hogy kapjanak orális antibiotikum-kombinációt vagy sejtfal-aktív standard gondozási antibiotikum-kombinációval (MIC-vezérelt) 6 hétig, vagy nem sejtfal-aktív antibiotikum-kombinációt a MIC szerint - és MBEC-vezérelt döntési algoritmus 6 hétig.

A betegek a Sahlgrenska Egyetemi Kórház/Mölndal Ortopédiai Infekciós Központjában (OIC) kapnak helyet, amely az ortopédiai fertőzések kezelésének optimalizálásával foglalkozik. A posztoperatív kórházi kezelés során a betegek beleegyezésének megszerzését és randomizálását (csoportonként 20 beteg) végzik el. A MIC meghatározást és a lemez diffúziót a SWEDAC (Svéd Akkreditációs Testület) minősített klinikai bakteriológiai laboratóriumban végezzük. A Biomaterials Tanszéken (Göteborgi Egyetem) egy korábban kifejlesztett klinikai diagnosztikai eszközt alkalmaznak az MBEC meghatározásához. Ez a Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) és egy egyedi gyártású érzékenységi lemez (Substrata osztály, Sahlgrenska Hospital) kombinációjából áll, 6 ortopédiai fertőzések kezelésére általánosan használt antimikrobiális szerrel.

A felvételi és kizárási feltételeket a „Jogosultság” részben ismertetjük.

Az elsődleges és másodlagos végpontok leírása az „Eredménymutatók” részben található.

Kezelési kritériumok: minden alkalmazott antimikrobiális szer esetében a staphylococcus törzseknek fogékonynak kell lenniük a porckorong diffúziós tesztben/MIC-ben, függetlenül az MBEC-szinttől. Az antibiotikum-kombinációkat a PJI-k kezelésében használt 5, már ajánlott, nem sejtfal-aktív anti-staphylococcus antibiotikum közül választják ki, amelyek magas perorális biológiai hozzáférhetőséggel és elfogadható csontpenetrációval rendelkeznek: rifampicin (RIF), fuzidinsav (FUS), ciprofloxacin ( CIP)/levofloxacin (LEV) és klindamicin (CLI).

A klinikai töréspontok MIC-ben vannak kifejezve (EUCAST és CLSI), de ezek több mint MIC-eloszláson alapulnak (epidemiológiai határérték), nevezetesen:

• Az antibiotikum farmakokinetikai és farmakodinamikai elemzése.
• A MIC és a gyógyulás valószínűsége közötti kapcsolat klinikai vizsgálatokban.

Ha az EUCAST klinikai töréspontjai alapján valószínűsíthetően hatásosak, az MBEC kezelési algoritmusban az antibiotikumokat tovább rangsorolják a csontpenetráció/érzékenységi tartomány, illetve félig önkényesen a klinikai hatékonyság szerint a protetikus ízületi fertőzésekben.

MBEC/MIC határérték a rifampicin helyettesítésére a MIC szerinti érzékenység ellenére:

• C-Max (750 mg-os orális adag) 10 mg/l x 0,4 (csont/szérum) = 4 mg/l
• A staphylococcusok RIF-MIC klinikai töréspontja 0,5 mg/l.
• Klinikai hatékonysági faktor 1.
• MBEC/MIC ≥ 8-szor MIC.

MBEC/MIC határérték a Levofloxacin helyettesítésére a MIC szerinti érzékenység ellenére:

• C-Max (750 mg-os orális adag) 12 mg/L x 0,6 (csont/szérum) = 7,2 mg/L
• A staphylococcusok LEV-MIC töréspontja 1 mg/l
• Klinikai hatékonysági tényező 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

MBEC/MIC határérték, amiért nem választották a fuzidinsavat kísérő gyógyszerként:

• C-Max (500 mg) 30 mg/L x 0,2 (csont/szérum) = 6 mg/L
• A staphylococcusok FUS-MIC töréspontja 1 mg/l.
• Klinikai hatékonysági tényező 0,5.
• Az MBEC háromszorosa a MIC-nek, vagy több, ha jobb társgyógyszer.

MBEC/MIC határérték, amiért nem választották a klindamicint kísérő gyógyszerként:

• C-Max (600 mg) 12 mg/l x 0,3 (csont/szérum) = 3,6 mg/l
• A staphylococcusok CLI-MIC töréspontja 0,5 mg/l
• Klinikai hatékonysági tényező 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC vagy több, ha jobb társgyógyszer.

MBEC/MIC határérték, amiért nem a linezolidot (LIN) választották egyedüli gyógyszerként:

• C-Max 21 mg/l x 0,4 (csont/szérum) = 8,4 mg/l
• A staphylococcusok LIN-MIC töréspontja 4 mg/l
• Klinikai hatékonysági tényező 0,5.
• MBEC a MIC 2-szerese vagy több.

Az MBEC határértéke, amiért nem a szulfametoxazolt (SMX)/trimetoprimot (TMP) választották egyedüli gyógyszerként:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) 145 és 7,5 mg/l ill. x 0,25 (csont/szérum) = 36 és 1,9 mg/l ill.
• A staphylococcusok SMX/TMP-MIC töréspontja 2 mg/l. (Az EUCAST szerint Trimetoprim konc.)
• Klinikai hatékonysági tényező 0,5.
• MBEC > MIC
• *Jobbnak értelmezni, mint a fenti indoklás szerint.

Minden nyomon követés egy évig a klinikai rutinoknak megfelelően történik.