Gevoeligheidstesten van biofilm om de behandeling van periprothetische gewrichtsinfecties te begeleiden

Tijdens het infectieuze proces kunnen zich al vroeg biofilms vormen op biomaterialen. Er is voldoende bewijs voor de meervoudige toename van antimicrobiële concentraties die nodig zijn om zelfs onrijpe biofilms uit te roeien. In de klinische praktijk wordt de keuze van antimicrobiële middelen geleid door gevoeligheidstesten op basis van minimale remmende concentraties (MIC), die de verhoogde antimicrobiële resistentie in biofilms slecht weerspiegelen. Minimale biofilm-uitroeiingsconcentraties (MBEC) komen mogelijk beter overeen met de in vivo werkzaamheid bij de behandeling van PJI en andere biofilm-gecentreerde infecties. Er is behoefte aan het ontwikkelen van methoden die reproduceerbaar, goedkoop en tijdbesparend zijn voor in vitro gevoeligheidstesten van klinische biofilmbacteriën.

Deze prospectieve, gerandomiseerde studie heeft tot doel antibioticabehandelingsregimes voor PJI te vergelijken, geleid door MIC of MBEC in combinatie met MIC, en hoe dit het oplossen van infecties, de verdraagbaarheid van geneesmiddelen en recidiefresistentiepatronen beïnvloedt.

De onderzoekers veronderstellen dat een gestandaardiseerd chirurgisch debridement, antibiotica en implantaatretentie (DAIR) voor PJI, gevolgd door MBEC-diagnostiek op diepe weefselmonsters, de effectiviteit van de behandeling zal verhogen en de incidentie van terugval van infecties zal verminderen in vergelijking met standaardzorg.

Na gestandaardiseerd debridement en 14 dagen parenterale antibiotica; cloxacilline voor methicilline-gevoelige stafylokokken of vancomycine voor methicilline-resistente stafylokokken, patiënten zullen worden gerandomiseerd om orale antibioticacombinaties te krijgen met ofwel celwand-actieve standaardbehandeling antibioticacombinatie (MIC-geleid) gedurende 6 weken of niet-celwand-actieve antibioticacombinatie volgens een MIC - en MBEC-geleid beslissingsalgoritme gedurende 6 weken.

Patiënten zullen worden opgenomen in het Orthopedisch Infectiecentrum (OIC), Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis/Mölndal, een afdeling die zich toelegt op het optimaliseren van de behandeling van orthopedische infecties. Het verkrijgen en randomiseren van patiëntentoestemming (20 patiënten in elke groep) zal worden uitgevoerd tijdens de postoperatieve ziekenhuisopname. MIC-bepaling en schijfdiffusie zullen worden uitgevoerd in het door SWEDAC (Zweedse Accreditatie-instantie) gecertificeerde klinische bacteriologische laboratorium. Op de afdeling Biomaterialen (Universiteit van Göteborg) zal een eerder ontwikkeld klinisch diagnostisch hulpmiddel worden gebruikt voor de MBEC-bepaling. Het bestaat uit de combinatie van het Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) en een op maat gemaakte gevoeligheidsplaat (afdeling Substrata, Sahlgrenska Hospital) met 6 antimicrobiële middelen die gewoonlijk worden gebruikt om orthopedische infecties te behandelen.

In- en uitsluitingscriteria worden beschreven in de sectie "Geschiktheid".

De primaire en secundaire eindpunten worden beschreven in de rubriek "Uitkomstmaten".

Behandelingscriteria: voor alle toegediende antimicrobiële middelen moeten stafylokokkenstammen gevoelig zijn voor schijfdiffusietesten/MIC, ongeacht het MBEC-niveau. Antibioticacombinaties zullen worden geselecteerd uit 5 reeds aanbevolen niet-celwandactieve antistafylokokkenantibiotica met hoge perorale biologische beschikbaarheid en aanvaardbare botpenetratie die worden gebruikt bij de behandeling van PJI's: rifampicine (RIF), fusidinezuur (FUS), ciprofloxacine ( CIP)/levofloxacine (LEV) en clindamycine (CLI).

Klinische breekpunten worden uitgedrukt als MIC (EUCAST en CLSI), maar zijn gebaseerd op meer dan MIC-verdelingen (epidemiologische cut-off), namelijk:

• Farmacokinetische en farmacodynamische analyses van het antibioticum.
• Relatie tussen MIC en waarschijnlijkheid van genezing in klinische onderzoeken.

Indien waarschijnlijk effectief volgens EUCAST klinische breekpunten, worden antibiotica verder gerangschikt in het MBEC-behandelingsalgoritme op basis van botpenetratie/gevoeligheidsbereik en semi-willekeurig op basis van klinische werkzaamheid bij prothetische gewrichtsinfecties.

MBEC/MIC cut-off voor vervanging van rifampicine ondanks gevoeligheid volgens MIC:

• C-Max (orale dosis van 750 mg) 10 mg/L x 0,4 (Bot/Serum) = 4 mg/L
• RIF-MIC klinisch breekpunt voor stafylokokken is 0,5 mg/L.
• Klinische werkzaamheidsfactor 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 keer MIC.

MBEC/MIC cut-off voor vervanging van levofloxacine ondanks gevoeligheid volgens MIC:

• C-Max (orale dosis van 750 mg) 12 mg/L x 0,6 (Bot/Serum) = 7,2 mg/L
• LEV-MIC-breekpunt voor stafylokokken is 1 mg/L
• Klinische werkzaamheidsfactor 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

MBEC/MIC-grenswaarde voor het niet kiezen van Fusidinezuur als begeleidend geneesmiddel:

• C-Max (500 mg) 30 mg/L x 0,2 (Bot/Serum) = 6 mg/L
• Het FUS-MIC-breekpunt voor stafylokokken is 1 mg/l.
• Klinische werkzaamheidsfactor 0,5.
• MBEC 3 keer de MIC of meer als het een betere begeleidende drug is.

MBEC/MIC cut-off voor het niet kiezen van clindamycine als begeleidend geneesmiddel:

• C-Max (600 mg) 12 mg/L x 0,3 (Bot/Serum) = 3,6 mg/L
• Het CLI-MIC-breekpunt voor stafylokokken is 0,5 mg/L
• Klinische werkzaamheidsfactor 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC of meer indien beter begeleidend middel.

MBEC/MIC cut-off voor het niet kiezen van Linezolid (LIN) als enig geneesmiddel:

• C-Max 21 mg/L x 0,4 (Bot/Serum) = 8,4 mg/L
• Het LIN-MIC-breekpunt voor stafylokokken is 4 mg/L
• Klinische werkzaamheidsfactor 0,5.
• MBEC 2 keer de MIC of meer.

MBEC-grenswaarde voor het niet kiezen van Sulfamethoxazol (SMX)/Trimethoprim (TMP) als enig geneesmiddel:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) is respectievelijk 145 en 7,5 mg/L. x 0,25 (Bot/Serum) = 36 en 1,9 mg/L resp.
• SMX/TMP-MIC-breekpunt voor stafylokokken is 2 mg/L. (Door EUCAST uitgedrukt als Trimethoprim konc.)
• Klinische werkzaamheidsfactor 0,5.
• MBEC > MIC
• *Interpreteer als beter dan volgens de bovenstaande motivering.

Alle follow-up tot een jaar zal worden uitgevoerd volgens klinische routines.