Følsomhetstesting av biofilm for å veilede behandling av periprostetiske leddinfeksjoner

I den smittsomme prosessen kan biofilm dannes tidlig på biomaterialer. Det er rikelig med bevis på den flere ganger økningen i antimikrobielle konsentrasjoner som kreves for å utrydde selv umodne biofilmer. I klinisk praksis er valget av antimikrobielle midler styrt av følsomhetstesting basert på minimale hemmende konsentrasjoner (MIC), som dårlig reflekterer den økte antimikrobielle resistensen i biofilmer. Minimum biofilm-utryddende konsentrasjoner (MBEC) kan bedre samsvare med in vivo-effektivitet ved behandling av PJI og andre biofilmsentrerte infeksjoner. Det er behov for å utvikle metoder, som er reproduserbare, rimelige og tidseffektive, for in vitro følsomhetstesting av kliniske biofilmbakterier.

Denne prospektive randomiserte studien tar sikte på å sammenligne antibiotikabehandlingsregimer for PJI veiledet av MIC eller MBEC kombinert med MIC, og hvordan det påvirker infeksjonsoppløsning, legemiddeltolerabilitet og resistensmønstre for tilbakefallsbelastning.

Forskerne antar at en standardisert kirurgisk debridering, antibiotika og implantatretensjon (DAIR) for PJI etterfulgt av antibiotikaveiledende MBEC-diagnostikk på dype vevsprøver vil øke behandlingens effektivitet og redusere forekomsten av infeksjonstilfall sammenlignet med standardbehandling.

Etter standardisert debridering og 14 dager med parenteral antibiotika; kloxacillin for meticillinsensitive stafylokokker eller vankomycin for meticillinresistente stafylokokker, vil pasienter randomiseres til å motta orale antibiotikakombinasjoner med enten celleveggaktiv standardbehandling antibiotikakombinasjon (MIC-veiledet) i 6 uker eller ikke-celleveggaktiv antibiotikakombinasjon i henhold til en MIC - og MBEC-veiledet beslutningsalgoritme i 6 uker.

Pasienter vil bli inkludert ved Ortopedisk infeksjonssenter (OIC), Sahlgrenska Universitetssykehuset/Mölndal, som er en enhet dedikert til å optimalisere behandlingen av ortopediske infeksjoner. Pasientsamtykkeinnhentinger og randomiseringer (20 pasienter i hver gruppe) vil bli utført under postoperativ innleggelse. MIC-bestemmelse og diskdiffusjon vil bli utført ved SWEDAC (Swedish Accreditation Body) sertifisert klinisk bakteriologisk laboratorium. Ved Institutt for Biomaterialer (Gøteborgs Universitet) vil et tidligere utviklet klinisk diagnostisk verktøy bli brukt for MBEC-bestemmelsen. Den består av kombinasjonen av Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) og en skreddersydd mottakeplate (Substrata-avdelingen, Sahlgrenska Hospital) med 6 antimikrobielle midler som vanligvis brukes til å behandle ortopediske infeksjoner.

Inkluderings- og eksklusjonskriterier er beskrevet i avsnittet "Kvalifisering".

De primære og sekundære endepunktene er beskrevet i avsnittet "Resultatmål".

Behandlingskriterier: for alle administrerte antimikrobielle midler må stafylokokkstammer være følsomme i skivediffusjonstester/MIC, uavhengig av MBEC-nivå. Antibiotikakombinasjoner vil bli valgt fra 5 allerede anbefalte ikke-celleveggaktive anti-stafylokokkantibiotika med høy peroral biotilgjengelighet og akseptabel benpenetrasjon brukt i behandlingen av PJIs: rifampicin (RIF), fusidinsyre (FUS), ciprofloksacin ( CIP)/levofloksacin (LEV) og klindamycin (CLI).

Kliniske bruddpunkter er uttrykt som MIC (EUCAST og CLSI), men er basert på mer enn MIC-fordelinger (epidemiologisk cut-off), nemlig:

• Farmakokinetiske og farmakodynamiske analyser av antibiotikumet.
• Sammenheng mellom MIC og sannsynlighet for helbredelse i kliniske studier.

Hvis det er sannsynlig å være effektivt i henhold til EUCAST kliniske bruddpunkter, rangeres antibiotika videre i MBEC-behandlingsalgoritmen etter benpenetrasjon/følsomhetsområde og semi-vilkårlig etter klinisk effekt ved protetiske leddinfeksjoner.

MBEC/MIC cut-off for å erstatte Rifampicin til tross for følsomhet i henhold til MIC:

• C-Max (oral dose på 750 mg) 10 mg/L x 0,4 (bein/serum) = 4 mg/L
• RIF-MIC klinisk bruddpunkt for stafylokokker er 0,5 mg/L.
• Klinisk effektfaktor 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 ganger MIC.

MBEC/MIC cut-off for å erstatte Levofloxacin til tross for følsomhet i henhold til MIC:

• C-Max (oral dose på 750 mg) 12 mg/L x 0,6 (bein/serum) = 7,2 mg/L
• LEV-MIC-bruddpunkt for stafylokokker er 1 mg/L
• Klinisk effektfaktor 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

MBEC/MIC-grenseverdi for ikke å velge fusidinsyre som følgemedisin:

• C-Max (500 mg) 30 mg/L x 0,2 (bein/serum) = 6 mg/L
• FUS-MIC-bruddpunkt for stafylokokker er 1 mg/L.
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC 3 ganger MIC eller mer hvis det er bedre følgemedisin.

MBEC/MIC-grenseverdi for ikke å velge Clindamycin som følgemedisin:

• C-Max (600 mg) 12 mg/L x 0,3 (bein/serum) = 3,6 mg/L
• CLI-MIC-bruddpunkt for stafylokokker er 0,5 mg/L
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC eller mer hvis det er bedre følgemedisin.

MBEC/MIC-grenseverdi for ikke å velge Linezolid (LIN) som eneste legemiddel:

• C-Max 21 mg/L x 0,4 (bein/serum) = 8,4 mg/L
• LIN-MIC-bruddpunkt for stafylokokker er 4 mg/L
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC 2 ganger MIC eller mer.

MBEC-grenseverdi for ikke å velge Sulfamethoxazol (SMX)/Trimethoprim (TMP) som eneste legemiddel:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) er 145 og 7,5 mg/L hhv. x 0,25 (Bein/Serum) = 36 og 1,9 mg/L hhv.
• SMX/TMP-MIC-bruddpunkt for stafylokokker er 2 mg/L. (Av EUCAST uttrykt som Trimethoprim konc.)
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC > MIC
• *Tolk som bedre enn i henhold til begrunnelsen ovenfor.

All oppfølging inntil ett år vil skje i henhold til kliniske rutiner.