Test di sensibilità del biofilm per guidare il trattamento delle infezioni articolari periprotesiche

Nel processo infettivo, i biofilm possono formarsi precocemente sui biomateriali. Vi sono ampie prove dell'aumento di diverse volte delle concentrazioni antimicrobiche necessarie per sradicare anche i biofilm immaturi. Nella pratica clinica la scelta degli antimicrobici è guidata da test di sensibilità basati su concentrazioni minime inibitorie (MIC), che riflettono scarsamente l'aumento della resistenza antimicrobica nei biofilm. Le concentrazioni minime di eradicazione del biofilm (MBEC) potrebbero corrispondere meglio all'efficacia in vivo nel trattamento della PJI e di altre infezioni centrate sul biofilm. È necessario sviluppare metodi riproducibili, a basso costo ed efficienti in termini di tempo per i test di sensibilità in vitro dei batteri del biofilm clinico.

Questo studio prospettico randomizzato mira a confrontare i regimi di trattamento antibiotico per PJI guidati da MIC o MBEC combinati con MIC e come influisce sulla risoluzione dell'infezione, sulla tollerabilità ai farmaci e sui modelli di resistenza allo sforzo di ricaduta.

Gli investigatori ipotizzano che uno sbrigliamento chirurgico standardizzato, antibiotici e ritenzione dell'impianto (DAIR) per PJI seguito da antibiotici che guidano la diagnostica MBEC su campioni di tessuto profondo aumenteranno l'efficacia del trattamento e ridurranno l'incidenza di recidive di infezione rispetto allo standard di cura.

Dopo lo sbrigliamento standardizzato e 14 giorni di antibiotici parenterali; cloxacillina per stafilococchi meticillino-sensibili o vancomicina per stafilococchi meticillino-resistenti, i pazienti saranno randomizzati a ricevere combinazioni di antibiotici orali con una combinazione di antibiotici standard di cura attiva della parete cellulare (guidata da MIC) per 6 settimane o una combinazione di antibiotici non attivi sulla parete cellulare secondo un MIC - e algoritmo decisionale guidato da MBEC per 6 settimane.

I pazienti saranno inclusi presso il Centro per le infezioni ortopediche (OIC), Sahlgrenska University Hospital/Mölndal, che è un'unità dedicata all'ottimizzazione della gestione delle infezioni ortopediche. Le acquisizioni del consenso dei pazienti e le randomizzazioni (20 pazienti in ciascun gruppo) saranno eseguite durante il ricovero post-operatorio. La determinazione della MIC e la diffusione su disco saranno eseguite presso il laboratorio batteriologico clinico certificato SWEDAC (Swedish Accreditation Body). Presso il dipartimento di Biomateriali (Università di Göteborg), verrà utilizzato uno strumento diagnostico clinico precedentemente sviluppato per la determinazione dell'MBEC. Consiste nella combinazione del Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) e una piastra di sensibilità su misura (reparto Substrata, Sahlgrenska Hospital) con 6 agenti antimicrobici comunemente usati per trattare le infezioni ortopediche.

I criteri di inclusione ed esclusione sono descritti nella sezione "Idoneità".

Gli endpoint primari e secondari sono descritti nella sezione "Misure di outcome".

Criteri di trattamento: per tutti gli antimicrobici somministrati, i ceppi stafilococcici devono essere suscettibili nei test di diffusione del disco/MIC, indipendentemente dal livello MBEC. Le combinazioni di antibiotici saranno selezionate tra 5 antibiotici antistafilococcici non attivi della parete cellulare già raccomandati con elevata biodisponibilità perorale e penetrazione ossea accettabile utilizzati nel trattamento delle PJI: rifampicina (RIF), acido fusidico (FUS), ciprofloxacina ( CIP)/levofloxacina (LEV) e clindamicina (CLI).

I breakpoint clinici sono espressi come MIC (EUCAST e CLSI) ma si basano su più distribuzioni MIC (cut-off epidemiologico), vale a dire:

• Analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche dell'antibiotico.
• Relazione tra MIC e probabilità di cura negli studi clinici.

Se probabilmente efficaci secondo i breakpoint clinici EUCAST, gli antibiotici sono ulteriormente classificati nell'algoritmo di trattamento MBEC in base alla penetrazione ossea/intervallo di suscettibilità e in modo semi-arbitrario in base all'efficacia clinica nelle infezioni delle protesi articolari.

Cut-off MBEC/MIC per la sostituzione della rifampicina nonostante la sensibilità secondo la MIC:

• C-Max (dose orale di 750 mg) 10 mg/L x 0,4 (osso/siero) = 4 mg/L
• Il breakpoint clinico RIF-MIC per gli stafilococchi è di 0,5 mg/L.
• Fattore di efficacia clinica 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 volte MIC.

Cut-off MBEC/MIC per la sostituzione della levofloxacina nonostante la sensibilità secondo la MIC:

• C-Max (dose orale di 750 mg) 12 mg/L x 0,6 (osso/siero) = 7,2 mg/L
• Il breakpoint LEV-MIC per gli stafilococchi è di 1 mg/L
• Fattore di efficacia clinica 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

Cut-off MBEC/MIC per non aver scelto l'acido fusidico come farmaco di accompagnamento:

• C-Max (500 mg) 30 mg/L x 0,2 (Osso/Siero) = 6 mg/L
• Il breakpoint FUS-MIC per gli stafilococchi è di 1 mg/L.
• Fattore di efficacia clinica 0,5.
• MBEC 3 volte la MIC o più se migliore farmaco di accompagnamento.

Cut-off MBEC/MIC per non aver scelto la clindamicina come farmaco di accompagnamento:

• C-Max (600 mg) 12 mg/L x 0,3 (osso/siero) = 3,6 mg/L
• Il breakpoint CLI-MIC per gli stafilococchi è di 0,5 mg/L
• Fattore di efficacia clinica 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC o più se migliore farmaco di accompagnamento.

Cut-off MBEC/MIC per non aver scelto Linezolid (LIN) come unico farmaco:

• C-Max 21 mg/L x 0,4 (Osso/Siero) = 8,4 mg/L
• Il breakpoint LIN-MIC per gli stafilococchi è di 4 mg/L
• Fattore di efficacia clinica 0,5.
• MBEC 2 volte il MIC o più.

Cut-off MBEC per non aver scelto Sulfametossazolo (SMX)/Trimetoprim (TMP) come unico farmaco:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) è 145 e 7,5 mg/L risp. x 0,25 (osso/siero) = 36 e 1,9 mg/L risp.
• Il breakpoint SMX/TMP-MIC per gli stafilococchi è di 2 mg/L. (Da EUCAST espresso come Trimethoprim konc.)
• Fattore di efficacia clinica 0,5.
• MBEC > MIC
• *Interpretare come migliore rispetto alla giustificazione di cui sopra.

Tutti i follow-up fino a un anno verranno eseguiti secondo le routine cliniche.