Тестирование чувствительности биопленки для лечения перипротезных инфекций суставов

При инфекционном процессе на биоматериалах могут рано образовываться биопленки. Имеются достаточные доказательства многократного увеличения концентрации противомикробных препаратов, необходимого для уничтожения даже незрелых биопленок. В клинической практике выбор противомикробных препаратов определяется тестированием чувствительности на основе минимальных ингибирующих концентраций (МПК), которые плохо отражают повышенную устойчивость биопленок к противомикробным препаратам. Минимальные концентрации, разрушающие биопленку (MBEC), могут лучше соответствовать эффективности in vivo при лечении ППИ и других инфекций, связанных с биопленкой. Существует необходимость в разработке воспроизводимых, недорогих и эффективных по времени методов для тестирования чувствительности in vitro клинических биопленочных бактерий.

Это проспективное рандомизированное исследование направлено на сравнение схем лечения антибиотиками при ППИ с учетом МИК или MBEC в сочетании с МИК, а также на то, как это влияет на разрешение инфекции, переносимость лекарств и резистентность к рецидивирующим штаммам.

Исследователи предполагают, что стандартизированная хирургическая обработка, антибиотики и ретенция имплантата (DAIR) при ППИ с последующей MBEC-диагностикой под контролем антибиотиков на образцах глубоких тканей повысят эффективность лечения и снизят частоту рецидивов инфекции по сравнению со стандартным лечением.

После стандартизированной хирургической обработки и 14 дней парентерального введения антибиотиков; клоксациллин для метициллин-чувствительных стафилококков или ванкомицин для метициллин-резистентных стафилококков, пациенты будут рандомизированы для получения пероральных комбинаций антибиотиков либо с комбинацией антибиотиков, действующих на клеточной стенке, стандартной терапии (под контролем МИК) в течение 6 недель, либо с комбинацией антибиотиков, не активных в клеточной стенке, в соответствии с МИК - и алгоритм принятия решений под руководством MBEC на 6 недель.

Пациенты будут включены в Ортопедический инфекционный центр (OIC) Сальгренской университетской больницы/Мельндаль, который является подразделением, занимающимся оптимизацией лечения ортопедических инфекций. Получение согласия пациентов и рандомизация (по 20 пациентов в каждой группе) будут проводиться во время послеоперационной госпитализации. Определение МИК и диско-диффузия будут выполняться в сертифицированной SWEDAC (Шведский орган по аккредитации) клинической бактериологической лаборатории. В отделении биоматериалов (Университет Гётеборга) для определения MBEC будет использоваться ранее разработанный клинический диагностический инструмент. Он состоит из комбинации устройства Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) и изготовленной на заказ пластины для определения чувствительности (отделение Substrata, Sahlgrenska Hospital) с 6 противомикробными агентами, обычно используемыми для лечения ортопедических инфекций.

Критерии включения и исключения описаны в разделе «Право на участие».

Первичные и вторичные конечные точки описаны в разделе «Показатели результатов».

Критерии лечения: ко всем вводимым противомикробным препаратам штаммы стафилококков должны быть чувствительными в диско-диффузионных тестах/МИК, независимо от уровня MBEC. Комбинации антибиотиков будут выбраны из 5 уже рекомендованных антистафилококковых антибиотиков, не действующих на клеточную стенку, с высокой пероральной биодоступностью и приемлемым проникновением в кости, используемых при лечении ППИ: рифампицин (RIF), фузидовая кислота (FUS), ципрофлоксацин ( CIP)/левофлоксацин (LEV) и клиндамицин (CLI).

Клинические пограничные значения выражены в виде МИК (EUCAST и CLSI), но основаны не только на распределении МИК (эпидемиологическое отсечение), а именно:

• Фармакокинетический и фармакодинамический анализ антибиотика.
• Связь между МПК и вероятностью излечения в клинических испытаниях.

Если в соответствии с клиническими пограничными точками EUCAST антибиотики, вероятно, эффективны, они далее ранжируются в алгоритме лечения MBEC по диапазону проникновения в кость / чувствительности и полупроизвольно по клинической эффективности при инфекциях протезов суставов.

Пороговое значение MBEC/MIC для замены рифампицина, несмотря на чувствительность в соответствии с MIC:

• C-Max (пероральная доза 750 мг) 10 мг/л x 0,4 (кость/сыворотка) = 4 мг/л
• Клиническая пограничная точка РИФ-МИК для стафилококков составляет 0,5 мг/л.
• Фактор клинической эффективности 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 раз больше MIC.

Пороговое значение MBEC/MIC для замены левофлоксацина, несмотря на чувствительность согласно MIC:

• C-Max (пероральная доза 750 мг) 12 мг/л x 0,6 (кость/сыворотка) = 7,2 мг/л
• Порог LEV-MIC для стафилококков составляет 1 мг/л.
• Клинический коэффициент эффективности 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

Пороговое значение MBEC/MIC для отказа от выбора фузидиевой кислоты в качестве сопутствующего препарата:

• C-Max (500 мг) 30 мг/л x 0,2 (кость/сыворотка) = 6 мг/л
• Пороговое значение FUS-MIC для стафилококков составляет 1 мг/л.
• Клинический коэффициент эффективности 0,5.
• MBEC в 3 раза превышает МИК или более, если лучше использовать сопутствующий препарат.

Пороговое значение MBEC/MIC для отказа от выбора клиндамицина в качестве сопутствующего препарата:

• C-Max (600 мг) 12 мг/л x 0,3 (кость/сыворотка) = 3,6 мг/л
• Пороговое значение CLI-MIC для стафилококков составляет 0,5 мг/л.
• Клинический коэффициент эффективности 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC или более, если это лучший сопутствующий препарат.

Пороговое значение MBEC/MIC для отказа от выбора линезолида (LIN) в качестве единственного препарата:

• C-Max 21 мг/л x 0,4 (кость/сыворотка) = 8,4 мг/л
• Пороговое значение LIN-MIC для стафилококков составляет 4 мг/л.
• Клинический коэффициент эффективности 0,5.
• MBEC в 2 раза больше MIC или более.

Пороговое значение MBEC для отказа от выбора сульфаметоксазола (SMX)/триметоприма (TMP) в качестве единственного препарата:

• C-Max (3200/640 мг SMX/TMP) составляет 145 и 7,5 мг/л соответственно. x 0,25 (Кость/сыворотка) = 36 и 1,9 мг/л соответственно.
• Пороговое значение SMX/TMP-MIC для стафилококков составляет 2 мг/л. (по EUCAST выражено как Trimethoprim konc.)
• Клинический коэффициент эффективности 0,5.
• МБЭК > МИК
• * Интерпретируйте как лучше, чем в соответствии с приведенным выше обоснованием.

Все последующие наблюдения до одного года будут проводиться в соответствии с клиническими процедурами.