Empfindlichkeitsprüfung des Biofilms als Richtschnur für die Behandlung periprothetischer Gelenkinfektionen

Im Infektionsprozess können sich auf Biomaterialien frühzeitig Biofilme bilden. Es gibt zahlreiche Beweise für die mehrfache Erhöhung der antimikrobiellen Konzentrationen, die erforderlich sind, um selbst unreife Biofilme zu beseitigen. In der klinischen Praxis richtet sich die Auswahl antimikrobieller Mittel nach Empfindlichkeitstests auf der Grundlage minimaler Hemmkonzentrationen (MHK), die die erhöhte antimikrobielle Resistenz in Biofilmen nur unzureichend widerspiegeln. Mindestkonzentrationen zur Beseitigung des Biofilms (MBEC) entsprechen möglicherweise besser der In-vivo-Wirksamkeit bei der Behandlung von PJI und anderen Biofilm-zentrierten Infektionen. Es besteht die Notwendigkeit, Verfahren zu entwickeln, die reproduzierbar, kostengünstig und zeiteffizient sind, um die Empfindlichkeit von klinischen Biofilmbakterien in vitro zu testen.

Diese prospektive randomisierte Studie zielt darauf ab, Antibiotika-Behandlungsschemata für PJI zu vergleichen, die von MIC oder MBEC in Kombination mit MIC geleitet werden, und wie sie die Infektionsauflösung, Arzneimittelverträglichkeit und Rezidivresistenzmuster beeinflussen.

Die Forscher gehen davon aus, dass ein standardisiertes chirurgisches Debridement, Antibiotika und Implantatretention (DAIR) für PJI, gefolgt von einer antibiotikageleiteten MBEC-Diagnostik an tiefen Gewebeproben, die Behandlungseffizienz erhöhen und die Inzidenz von Infektionsrückfällen im Vergleich zur Standardbehandlung verringern wird.

Nach standardisiertem Debridement und 14 Tagen parenteraler Antibiotikagabe; Cloxacillin für Methicillin-empfindliche Staphylokokken oder Vancomycin für Methicillin-resistente Staphylokokken, werden die Patienten randomisiert, um orale Antibiotika-Kombinationen mit entweder einer zellwandaktiven Standard-Antibiotika-Kombination (MHK-gesteuert) für 6 Wochen oder einer nicht zellwandaktiven Antibiotika-Kombination entsprechend einer MHK zu erhalten - und MBEC-geführter Entscheidungsalgorithmus für 6 Wochen.

Die Patienten werden in das Orthopädische Infektionszentrum (OIC) des Sahlgrenska-Universitätskrankenhauses/Mölndal aufgenommen, einer Abteilung, die sich der Optimierung des Managements orthopädischer Infektionen verschrieben hat. Einholung der Patienteneinwilligung und Randomisierungen (20 Patienten in jeder Gruppe) werden während des postoperativen Krankenhausaufenthalts durchgeführt. Die MHK-Bestimmung und die Blättchendiffusion werden im SWEDAC (schwedische Akkreditierungsstelle) zertifizierten klinisch-bakteriologischen Labor durchgeführt. An der Abteilung für Biomaterialien (Universität Göteborg) wird ein zuvor entwickeltes klinisches Diagnosetool für die MBEC-Bestimmung eingesetzt. Es besteht aus der Kombination des Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) und einer maßgeschneiderten Anfälligkeitsplatte (Substrata-Abteilung, Sahlgrenska-Krankenhaus) mit 6 antimikrobiellen Wirkstoffen, die üblicherweise zur Behandlung orthopädischer Infektionen verwendet werden.

Ein- und Ausschlusskriterien sind im Abschnitt „Berechtigung“ beschrieben.

Die primären und sekundären Endpunkte werden im Abschnitt „Ergebnismessungen“ beschrieben.

Behandlungskriterien: Für alle verabreichten Antibiotika müssen Staphylokokken-Stämme im Blättchendiffusionstest/MHK empfindlich sein, unabhängig vom MBEC-Level. Antibiotika-Kombinationen werden aus 5 bereits empfohlenen nicht zellwandaktiven Anti-Staphylokokken-Antibiotika mit hoher peroraler Bioverfügbarkeit und akzeptabler Knochenpenetration ausgewählt, die bei der Behandlung von PJIs verwendet werden: Rifampicin (RIF), Fusidinsäure (FUS), Ciprofloxacin ( CIP)/Levofloxacin (LEV) und Clindamycin (CLI).

Klinische Grenzwerte werden als MHK (EUCAST und CLSI) ausgedrückt, basieren aber auf mehr als MHK-Verteilungen (epidemiologischer Grenzwert), nämlich:

• Pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen des Antibiotikums.
• Zusammenhang zwischen MHK und Heilungswahrscheinlichkeit in klinischen Studien.

Antibiotika, die gemäß den klinischen Grenzwerten von EUCAST wahrscheinlich wirksam sind, werden im MBEC-Behandlungsalgorithmus weiter nach Knochenpenetrations-/Empfindlichkeitsbereich und halb willkürlich nach klinischer Wirksamkeit bei Gelenkprotheseninfektionen eingestuft.

MBEC/MHK-Grenzwert für den Ersatz von Rifampicin trotz Empfindlichkeit laut MHK:

• C-Max (orale Dosis von 750 mg) 10 mg/l x 0,4 (Knochen/Serum) = 4 mg/l
• Der klinische RIF-MHK-Grenzwert für Staphylokokken beträgt 0,5 mg/l.
• Klinischer Wirksamkeitsfaktor 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 mal MHK.

MBEC/MHK-Grenzwert für den Ersatz von Levofloxacin trotz Empfindlichkeit laut MHK:

• C-Max (orale Dosis von 750 mg) 12 mg/l x 0,6 (Knochen/Serum) = 7,2 mg/l
• Der LEV-MHK-Grenzwert für Staphylokokken beträgt 1 mg/l
• Klinischer Wirksamkeitsfaktor 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

MBEC/MIC-Grenzwert für die Nichtwahl von Fusidinsäure als Begleitdroge:

• C-Max (500 mg) 30 mg/l x 0,2 (Knochen/Serum) = 6 mg/l
• Der FUS-MIC-Grenzwert für Staphylokokken beträgt 1 mg/l.
• Klinischer Wirksamkeitsfaktor 0,5.
• MBEC 3-mal die MHK oder mehr, wenn bessere Begleitdroge.

MBEC/MIC-Grenzwert für die Nichtwahl von Clindamycin als Begleitmedikament:

• C-Max (600 mg) 12 mg/l x 0,3 (Knochen/Serum) = 3,6 mg/l
• Der CLI-MIC-Grenzwert für Staphylokokken beträgt 0,5 mg/l
• Klinischer Wirksamkeitsfaktor 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC oder mehr, wenn besseres Begleitmedikament.

MBEC/MIC-Grenzwert für die Nichtwahl von Linezolid (LIN) als alleiniges Medikament:

• C-Max 21 mg/l x 0,4 (Knochen/Serum) = 8,4 mg/l
• Der LIN-MIC-Grenzwert für Staphylokokken beträgt 4 mg/l
• Klinischer Wirksamkeitsfaktor 0,5.
• MBEC 2-mal MIC oder mehr.

MBEC-Grenzwert für die Nichtwahl von Sulfamethoxazol (SMX)/Trimethoprim (TMP) als alleiniges Medikament:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) beträgt 145 bzw. 7,5 mg/L. x 0,25 (Knochen/Serum) = 36 bzw. 1,9 mg/L
• Der SMX/TMP-MIC-Grenzwert für Staphylokokken beträgt 2 mg/l. (Von EUCAST ausgedrückt als Trimethoprim konc.)
• Klinischer Wirksamkeitsfaktor 0,5.
• MBEC > MIC
• *Interpretieren Sie dies als besser als gemäß obiger Begründung.

Die gesamte Nachsorge bis zu einem Jahr erfolgt gemäß klinischer Routine.