Teste de suscetibilidade de biofilme para guiar o tratamento de infecções de articulações periprotéticas

No processo infeccioso, os biofilmes podem se formar precocemente nos biomateriais. Há ampla evidência para o aumento de várias vezes nas concentrações antimicrobianas necessárias para erradicar até mesmo biofilmes imaturos. Na prática clínica, a escolha dos antimicrobianos é guiada por testes de suscetibilidade baseados em concentrações inibitórias mínimas (CIM), que refletem mal o aumento da resistência antimicrobiana em biofilmes. As concentrações mínimas de erradicação do biofilme (MBEC) podem corresponder melhor à eficácia in vivo no tratamento de IAP e outras infecções centradas no biofilme. Há uma necessidade de desenvolver métodos que sejam reprodutíveis, de baixo custo e tempo eficiente, para testes de suscetibilidade in vitro de bactérias de biofilme clínico.

Este estudo prospectivo randomizado tem como objetivo comparar regimes de tratamento com antibióticos para IAP guiados por MIC ou MBEC combinados com MIC, e como isso afeta a resolução da infecção, a tolerabilidade aos medicamentos e os padrões de resistência à cepa de recaída.

Os pesquisadores levantam a hipótese de que um desbridamento cirúrgico padronizado, antibióticos e retenção de implante (DAIR) para PJI, seguido de diagnóstico de MBEC guiado por antibióticos em amostras de tecidos profundos, aumentará a eficácia do tratamento e diminuirá a incidência de recaídas de infecção em comparação com o tratamento padrão.

Após desbridamento padronizado e 14 dias de antibióticos parenterais; cloxacilina para estafilococos sensíveis à meticilina ou vancomicina para estafilococos resistentes à meticilina, os pacientes serão randomizados para receber combinações de antibióticos orais com combinação de antibióticos ativos de parede celular padrão (guiada por MIC) por 6 semanas ou combinação de antibióticos não ativos de parede celular de acordo com um MIC - e algoritmo de decisão guiado pelo MBEC por 6 semanas.

Os pacientes serão incluídos no Centro de Infecção Ortopédica (OIC), Sahlgrenska University Hospital/Mölndal, que é uma unidade dedicada a otimizar o gerenciamento de infecções ortopédicas. As aquisições e randomizações de consentimento do paciente (20 pacientes em cada grupo) serão realizadas durante a hospitalização pós-operatória. A determinação de MIC e a difusão em disco serão realizadas no laboratório bacteriológico clínico certificado pela SWEDAC (Swedish Accreditation Body). No departamento de Biomateriais (Universidade de Gotemburgo), uma ferramenta de diagnóstico clínico previamente desenvolvida será empregada para a determinação do MBEC. Consiste na combinação do Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) e uma placa de suscetibilidade feita sob medida (Departamento de substratos, Sahlgrenska Hospital) com 6 agentes antimicrobianos comumente usados ​​para tratar infecções ortopédicas.

Os critérios de inclusão e exclusão estão descritos na seção "Elegibilidade".

Os endpoints primários e secundários são descritos na seção "Medidas de resultados".

Critérios de tratamento: para todos os antimicrobianos administrados, as cepas estafilocócicas devem ser susceptíveis nos testes de disco difusão/CIM, independentemente do nível de MBEC. As combinações de antibióticos serão selecionadas entre 5 antibióticos antiestafilocócicos não ativos na parede celular já recomendados com alta biodisponibilidade oral e penetração óssea aceitável usados ​​no tratamento de IAPs: rifampicina (RIF), ácido fusídico (FUS), ciprofloxacina ( CIP)/levofloxacina (LEV) e clindamicina (CLI).

Pontos de interrupção clínicos são expressos como MIC (EUCAST e CLSI), mas são baseados em mais do que distribuições de MIC (corte epidemiológico), a saber:

• Análise farmacocinética e farmacodinâmica do antibiótico.
• Relação entre MIC e probabilidade de cura em ensaios clínicos.

Se provavelmente eficazes de acordo com os pontos de interrupção clínicos do EUCAST, os antibióticos são ainda classificados no algoritmo de tratamento MBEC por penetração óssea/intervalo de suscetibilidade e semi-arbitrariamente por eficácia clínica em infecções de próteses articulares.

Cut-off MBEC/MIC para substituir Rifampicina apesar da suscetibilidade de acordo com MIC:

• C-Max (dose oral de 750 mg) 10 mg/L x 0,4 (osso/soro) = 4 mg/L
• O limite clínico RIF-MIC para estafilococos é de 0,5 mg/L.
• Fator de eficácia clínica 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 vezes MIC.

Cut-off MBEC/MIC para substituição de Levofloxacina apesar da suscetibilidade de acordo com MIC:

• C-Max (dose oral de 750 mg) 12 mg/L x 0,6 (osso/soro) = 7,2 mg/L
• O ponto de corte LEV-MIC para estafilococos é de 1 mg/L
• Fator de eficácia clínica 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

Corte MBEC/MIC para não escolher o ácido fusídico como medicamento associado:

• C-Max (500 mg) 30 mg/L x 0,2 (osso/soro) = 6 mg/l
• O ponto de corte FUS-MIC para estafilococos é de 1 mg/L.
• Fator de eficácia clínica 0,5.
• MBEC 3 vezes o MIC ou mais se for melhor medicamento de acompanhamento.

Ponto de corte MBEC/MIC para não escolher a Clindamicina como medicamento associado:

• C-Max (600 mg) 12 mg/L x 0,3 (osso/soro) = 3,6 mg/l
• O ponto de corte CLI-MIC para estafilococos é de 0,5 mg/L
• Fator de eficácia clínica 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC ou mais se for melhor medicamento de acompanhamento.

Ponto de corte MBEC/MIC para não escolher Linezolida (LIN) como único medicamento:

• C-Max 21 mg/L x 0,4 (osso/soro) = 8,4 mg/l
• O ponto de interrupção LIN-MIC para estafilococos é de 4 mg/L
• Fator de eficácia clínica 0,5.
• MBEC 2 vezes o MIC ou mais.

Ponto de corte MBEC para não escolher Sulfametoxazol (SMX)/Trimetoprima (TMP) como único medicamento:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) é 145 e 7,5 mg/L resp. x 0,25 (osso/soro) = 36 e 1,9 mg/L resp.
• O ponto de corte SMX/TMP-MIC para estafilococos é de 2 mg/L. (Por EUCAST expresso como o Trimethoprim konc.)
• Fator de eficácia clínica 0,5.
• MBEC > MIC
• *Interprete como melhor do que de acordo com a justificativa acima.

Todo o acompanhamento até um ano será feito de acordo com as rotinas clínicas.