Prueba de susceptibilidad de biopelícula para guiar el tratamiento de infecciones articulares periprotésicas

En el proceso infeccioso, las biopelículas pueden formarse temprano en los biomateriales. Existe amplia evidencia del aumento de varias veces en las concentraciones antimicrobianas necesarias para erradicar incluso las biopelículas inmaduras. En la práctica clínica, la elección de los antimicrobianos se guía por pruebas de susceptibilidad basadas en concentraciones inhibitorias mínimas (MIC), que reflejan pobremente el aumento de la resistencia a los antimicrobianos en las biopelículas. Las concentraciones mínimas de erradicación de biopelículas (MBEC) podrían corresponder mejor a la eficacia in vivo en el tratamiento de IAP y otras infecciones centradas en biopelículas. Existe la necesidad de desarrollar métodos, que sean reproducibles, de bajo costo y eficientes en el tiempo, para las pruebas de susceptibilidad in vitro de las bacterias del biofilm clínico.

Este estudio prospectivo aleatorizado tiene como objetivo comparar los regímenes de tratamiento con antibióticos para la IAP guiados por MIC o MBEC combinados con MIC, y cómo afecta la resolución de la infección, la tolerabilidad del fármaco y los patrones de resistencia a la cepa recidivante.

Los investigadores plantean la hipótesis de que un desbridamiento quirúrgico estandarizado, antibióticos y retención de implantes (DAIR, por sus siglas en inglés) para la IAP seguido de un diagnóstico MBEC guiado por antibióticos en muestras de tejido profundo aumentará la eficacia del tratamiento y disminuirá la incidencia de recaídas de infección en comparación con el tratamiento estándar.

Después de desbridamiento estandarizado y 14 días de antibióticos parenterales; cloxacilina para estafilococos sensibles a la meticilina o vancomicina para estafilococos resistentes a la meticilina, los pacientes serán aleatorizados para recibir combinaciones de antibióticos orales con una combinación de antibióticos estándar de atención activa de la pared celular (guiada por MIC) durante 6 semanas o una combinación de antibióticos no activos de la pared celular de acuerdo con una MIC - y algoritmo de decisión guiado por MBEC durante 6 semanas.

Los pacientes se incluirán en el Centro de Infecciones Ortopédicas (OIC), Hospital Universitario Sahlgrenska/Mölndal, que es una unidad dedicada a optimizar el manejo de las infecciones ortopédicas. Las adquisiciones de consentimiento de los pacientes y las aleatorizaciones (20 pacientes en cada grupo) se realizarán durante la hospitalización posoperatoria. La determinación de MIC y la difusión en disco se realizarán en el laboratorio bacteriológico clínico certificado por SWEDAC (Organismo Sueco de Acreditación). En el departamento de Biomateriales (Universidad de Gotemburgo), se empleará una herramienta de diagnóstico clínico previamente desarrollada para la determinación de MBEC. Consiste en la combinación del Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) y una placa de susceptibilidad hecha a medida (departamento de Substrata, Sahlgrenska Hospital) con 6 agentes antimicrobianos comúnmente utilizados para tratar infecciones ortopédicas.

Los criterios de inclusión y exclusión se describen en la sección "Elegibilidad".

Los criterios de valoración primarios y secundarios se describen en la sección "Medidas de resultado".

Criterios de tratamiento: para todos los antimicrobianos administrados, las cepas de estafilococos deben ser sensibles en las pruebas de difusión en disco/MIC, independientemente del nivel de MBEC. Las combinaciones de antibióticos se seleccionarán de 5 antibióticos antiestafilocócicos activos sin pared celular ya recomendados con biodisponibilidad oral alta y penetración ósea aceptable utilizados en el tratamiento de IAP: rifampicina (RIF), ácido fusídico (FUS), ciprofloxacina ( CIP)/levofloxacino (LEV) y clindamicina (CLI).

Los puntos de corte clínicos se expresan como MIC (EUCAST y CLSI), pero se basan en más distribuciones de MIC (límite epidemiológico), a saber:

• Análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos del antibiótico.
• Relación entre CIM y probabilidad de curación en ensayos clínicos.

Si es probable que sean efectivos de acuerdo con los puntos de corte clínicos de EUCAST, los antibióticos se clasifican más en el algoritmo de tratamiento MBEC por rango de sensibilidad/penetración ósea y semi-arbitrariamente por eficacia clínica en infecciones de prótesis articulares.

Punto de corte MBEC/MIC para reemplazar Rifampicina a pesar de la susceptibilidad según MIC:

• C-Max (dosis oral de 750 mg) 10 mg/L x 0,4 (hueso/suero) = 4 mg/L
• El punto de corte clínico de RIF-MIC para estafilococos es de 0,5 mg/l.
• Factor de eficacia clínica 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 veces MIC.

Punto de corte MBEC/MIC para reemplazar Levofloxacino a pesar de la susceptibilidad según MIC:

• C-Max (dosis oral de 750 mg) 12 mg/L x 0,6 (Hueso/Suero) = 7,2 mg/L
• El punto de corte LEV-MIC para estafilococos es de 1 mg/L
• Factor de eficacia clínica 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

Límite de MBEC/MIC para no elegir el ácido fusídico como fármaco complementario:

• C-Max (500 mg) 30 mg/L x 0,2 (Hueso/Suero) = 6 mg/L
• El punto de corte de FUS-MIC para estafilococos es de 1 mg/l.
• Factor de eficacia clínica 0,5.
• MBEC 3 veces la MIC o más si es mejor fármaco acompañante.

Límite de MBEC/MIC para no elegir Clindamicina como fármaco complementario:

• C-Max (600 mg) 12 mg/L x 0,3 (Hueso/Suero) = 3,6 mg/L
• El punto de corte CLI-MIC para estafilococos es de 0,5 mg/L
• Factor de eficacia clínica 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC o más si es mejor fármaco acompañante.

Punto de corte MBEC/MIC para no elegir Linezolid (LIN) como único fármaco:

• C-Max 21 mg/L x 0,4 (Hueso/Suero) = 8,4 mg/L
• El punto de corte de LIN-MIC para estafilococos es de 4 mg/L
• Factor de eficacia clínica 0,5.
• MBEC 2 veces el MIC o más.

Punto de corte MBEC para no elegir Sulfametoxazol (SMX)/Trimetoprima (TMP) como único fármaco:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) es 145 y 7,5 mg/L resp. x 0,25 (Hueso/Suero) = 36 y 1,9 mg/L resp.
• El punto de corte SMX/TMP-MIC para estafilococos es de 2 mg/l. (Por EUCAST expresado como Trimetoprim konc.)
• Factor de eficacia clínica 0,5.
• MBEC > micrófono
• *Interpretar como mejor que según la justificación anterior.

Todo el seguimiento hasta un año se realizará de acuerdo con las rutinas clínicas.