Modtagelighedstest af biofilm for at vejlede behandling af periprostetiske ledinfektioner

I den infektiøse proces kan biofilm dannes tidligt på biomaterialer. Der er rigeligt med beviser for den adskillige stigning i antimikrobielle koncentrationer, der kræves for at udrydde selv umodne biofilm. I klinisk praksis er valget af antimikrobielle stoffer styret af følsomhedstest baseret på minimale hæmmende koncentrationer (MIC), som dårligt afspejler den øgede antimikrobielle resistens i biofilm. Minimum biofilm-udryddende koncentrationer (MBEC) svarer måske bedre til in vivo-effektivitet i behandlingen af ​​PJI og andre biofilm-centrerede infektioner. Der er behov for at udvikle metoder, som er reproducerbare, billige og tidseffektive, til in vitro følsomhedstestning af kliniske biofilmbakterier.

Denne prospektive randomiserede undersøgelse sigter mod at sammenligne antibiotikabehandlingsregimer for PJI styret af MIC eller MBEC kombineret med MIC, og hvordan det påvirker infektionsopløsning, lægemiddeltolerabilitet og resistensmønstre for tilbagefaldsstammer.

Forskerne antager, at en standardiseret kirurgisk debridering, antibiotika og implantatretention (DAIR) for PJI efterfulgt af antibiotika-guidende MBEC-diagnostik på dybe vævsprøver vil øge behandlingens effektivitet og mindske forekomsten af ​​infektionstilbagefald sammenlignet med standardbehandling.

Efter standardiseret debridering og 14 dages parenterale antibiotika; cloxacillin til methicillinfølsomme stafylokokker eller vancomycin til methicillinresistente stafylokokker, vil patienter blive randomiseret til at modtage orale antibiotikakombinationer med enten cellevægsaktiv standardbehandling antibiotikakombination (MIC-guidet) i 6 uger eller ikke-cellevægsaktiv antibiotikakombination i henhold til en MIC - og MBEC-guidet beslutningsalgoritme i 6 uger.

Patienterne vil blive inkluderet på Ortopædisk Infektionscenter (OIC), Sahlgrenska Universitetshospitalet/Mölndal, som er en enhed dedikeret til at optimere håndteringen af ​​ortopædiske infektioner. Patientsamtykke og randomiseringer (20 patienter i hver gruppe) vil blive udført under postoperativ indlæggelse. MIC-bestemmelse og diskdiffusion vil blive udført på det SWEDAC (Swedish Accreditation Body) certificerede klinisk bakteriologiske laboratorium. Ved Institut for Biomaterialer (Gøteborgs Universitet) vil et tidligere udviklet klinisk diagnostisk værktøj blive anvendt til MBEC-bestemmelsen. Den består af kombinationen af ​​Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) og en specialfremstillet modtagelighedsplade (Substrata afdeling, Sahlgrenska Hospital) med 6 antimikrobielle midler, der almindeligvis anvendes til behandling af ortopædiske infektioner.

Inklusions- og eksklusionskriterier er beskrevet i afsnittet "Berettigelse".

De primære og sekundære endepunkter er beskrevet i afsnittet "Resultatmål".

Behandlingskriterier: for alle administrerede antimikrobielle stoffer skal stafylokokkstammer være modtagelige i diskdiffusionstest/MIC, uanset MBEC-niveau. Antibiotikakombinationer vil blive udvalgt blandt 5 allerede anbefalede ikke-cellevægsaktive anti-stafylokok-antibiotika med høj peroral biotilgængelighed og acceptabel knoglepenetration, der anvendes til behandling af PJI'er: rifampicin (RIF), fusidinsyre (FUS), ciprofloxacin ( CIP)/levofloxacin (LEV) og clindamycin (CLI).

Kliniske brudpunkter er udtrykt som MIC (EUCAST og CLSI), men er baseret på mere end MIC-fordelinger (epidemiologisk cut-off), nemlig:

• Farmakokinetiske og farmakodynamiske analyser af antibiotikummet.
• Sammenhæng mellem MIC og sandsynlighed for helbredelse i kliniske forsøg.

Hvis det er sandsynligt, at de er effektive i henhold til EUCAST's kliniske brudpunkter, rangeres antibiotika yderligere i MBEC-behandlingsalgoritmen efter knoglepenetration/følsomhedsområde og semi-vilkårligt efter klinisk effekt ved protetiske ledinfektioner.

MBEC/MIC cut-off for erstatning af Rifampicin trods modtagelighed ifølge MIC:

• C-Max (oral dosis på 750 mg) 10 mg/L x 0,4 (knogle/serum) = 4 mg/L
• Det kliniske RIF-MIC-brudpunkt for stafylokokker er 0,5 mg/L.
• Klinisk effektfaktor 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 gange MIC.

MBEC/MIC cut-off for erstatning af Levofloxacin på trods af modtagelighed i henhold til MIC:

• C-Max (oral dosis på 750 mg) 12 mg/L x 0,6 (knogle/serum) = 7,2 mg/L
• LEV-MIC-brudpunkt for stafylokokker er 1 mg/L
• Klinisk effektfaktor 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

MBEC/MIC cut-off for ikke at vælge fusidinsyre som ledsagermedicin:

• C-Max (500 mg) 30 mg/L x 0,2 (knogle/serum) = 6 mg/L
• FUS-MIC-brudpunkt for stafylokokker er 1 mg/L.
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC 3 gange MIC eller mere, hvis det er bedre ledsagerlægemiddel.

MBEC/MIC cut-off for ikke at vælge Clindamycin som ledsagende lægemiddel:

• C-Max (600 mg) 12 mg/L x 0,3 (knogle/serum) = 3,6 mg/L
• CLI-MIC-brudpunkt for stafylokokker er 0,5 mg/L
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC eller mere, hvis det er bedre ledsagerlægemiddel.

MBEC/MIC cut-off for ikke at vælge Linezolid (LIN) som eneste lægemiddel:

• C-Max 21 mg/L x 0,4 (knogle/serum) = 8,4 mg/L
• LIN-MIC-brudpunkt for stafylokokker er 4 mg/L
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC 2 gange MIC eller mere.

MBEC cut-off for ikke at vælge Sulfamethoxazol (SMX)/Trimethoprim (TMP) som eneste lægemiddel:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) er 145 og 7,5 mg/L hhv. x 0,25 (knogle/serum) = 36 og 1,9 mg/L hhv.
• SMX/TMP-MIC-brudpunkt for stafylokokker er 2 mg/L. (Af EUCAST udtrykt som Trimethoprim konc.)
• Klinisk effektfaktor 0,5.
• MBEC > MIC
• *Fortolk som bedre end i henhold til begrundelsen ovenfor.

Al opfølgning op til et år vil ske i henhold til kliniske rutiner.