Badanie wrażliwości biofilmu w celu ukierunkowania leczenia infekcji stawów okołoprotezowych

W procesie zakaźnym biofilmy mogą tworzyć się wcześnie na biomateriałach. Istnieje wiele dowodów na kilkukrotny wzrost stężeń środków przeciwdrobnoustrojowych wymaganych do wyeliminowania nawet niedojrzałych biofilmów. W praktyce klinicznej przy wyborze środków przeciwdrobnoustrojowych kieruje się badaniem wrażliwości na podstawie minimalnych stężeń hamujących (MIC), które słabo odzwierciedlają zwiększoną oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe w biofilmach. Minimalne stężenia eliminujące biofilm (MBEC) mogą lepiej odpowiadać skuteczności in vivo w leczeniu PJI i innych infekcji związanych z biofilmem. Istnieje potrzeba opracowania powtarzalnych, tanich i efektywnych czasowo metod do oznaczania lekowrażliwości in vitro bakterii biofilmu klinicznego.

To prospektywne badanie z randomizacją ma na celu porównanie schematów leczenia antybiotykami PJI, kierowanych na podstawie MIC lub MBEC w połączeniu z MIC, oraz ich wpływu na ustępowanie infekcji, tolerancję leków i wzorce oporności szczepu nawrotowego.

Badacze postawili hipotezę, że standaryzowane chirurgiczne oczyszczenie, antybiotyki i zatrzymanie implantu (DAIR) w przypadku PJI, a następnie diagnostyka MBEC pod kontrolą antybiotyków na próbkach tkanek głębokich zwiększą skuteczność leczenia i zmniejszą częstość nawrotów infekcji w porównaniu ze standardową opieką.

Po standardowym oczyszczeniu rany i 14 dniach antybiotykoterapii pozajelitowej; kloksacylina w przypadku gronkowców wrażliwych na metycylinę lub wankomycyna w przypadku gronkowców opornych na metycylinę, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących doustne kombinacje antybiotyków zawierające standardową kombinację antybiotyków aktywnych na ścianę komórkową (na podstawie MIC) lub kombinację antybiotyków nieaktywnych na ścianę komórkową zgodnie z MIC - oraz algorytm decyzyjny kierowany przez MBEC przez 6 tygodni.

Pacjenci zostaną włączeni do Centrum Zakażeń Ortopedycznych (OIC) Szpitala Uniwersyteckiego Sahlgrenska/Mölndal, które jest jednostką zajmującą się optymalizacją leczenia infekcji ortopedycznych. Pozyskiwanie zgody pacjentów i randomizacje (po 20 pacjentów w każdej grupie) będą wykonywane podczas hospitalizacji pooperacyjnej. Oznaczanie MIC i dyfuzja krążków zostaną przeprowadzone w certyfikowanym klinicznym laboratorium bakteriologicznym SWEDAC (Swedish Accreditation Body). Na Wydziale Biomateriałów (Uniwersytet w Göteborgu) do oznaczania MBEC zastosowane zostanie wcześniej opracowane kliniczne narzędzie diagnostyczne. Składa się z kombinacji Calgary Biofilm Device (MBECTM P&G Assay, Innovotech) i wykonanej na zamówienie płytki wrażliwości (oddział Substrata, Sahlgrenska Hospital) z 6 środkami przeciwdrobnoustrojowymi powszechnie stosowanymi w leczeniu infekcji ortopedycznych.

Kryteria włączenia i wykluczenia opisano w sekcji „Kwalifikowalność”.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe opisano w części „Miary wyników”.

Kryteria leczenia: w przypadku wszystkich podawanych środków przeciwbakteryjnych szczepy gronkowców muszą być wrażliwe w teście dyfuzji krążkowej/MIC, niezależnie od poziomu MBEC. Kombinacje antybiotyków zostaną wybrane spośród 5 zalecanych już antybiotyków przeciwgronkowcowych nieaktywnych w ścianie komórkowej o wysokiej biodostępności doustnej i akceptowalnej penetracji kości stosowanych w leczeniu PJI: ryfampicyna (RIF), kwas fusydowy (FUS), ciprofloksacyna ( CIP)/lewofloksacyna (LEV) i klindamycyna (CLI).

Kliniczne wartości graniczne są wyrażone jako MIC (EUCAST i CLSI), ale opierają się na innych niż rozkłady MIC (epidemiologiczny punkt odcięcia), a mianowicie:

• Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antybiotyku.
• Związek między MIC a prawdopodobieństwem wyleczenia w badaniach klinicznych.

Jeśli prawdopodobne jest, że skuteczne zgodnie z klinicznymi wartościami granicznymi EUCAST, antybiotyki są dalej klasyfikowane w algorytmie leczenia MBEC według zakresu penetracji kości/wrażliwości i półarbitralnie według skuteczności klinicznej w zakażeniach protez stawowych.

Wartość odcięcia MBEC/MIC dla zastąpienia ryfampicyny pomimo wrażliwości według MIC:

• C-Max (dawka doustna 750 mg) 10 mg/l x 0,4 (kość/surowica) = 4 mg/l
• Kliniczna wartość graniczna RIF-MIC dla gronkowców wynosi 0,5 mg/l.
• Współczynnik skuteczności klinicznej 1.
• MBEC/MIC ≥ 8 razy MIC.

Wartość odcięcia MBEC/MIC dla zastąpienia lewofloksacyny pomimo wrażliwości według MIC:

• C-Max (dawka doustna 750 mg) 12 mg/l x 0,6 (kość/surowica) = 7,2 mg/l
• Wartość graniczna LEV-MIC dla gronkowców wynosi 1 mg/l
• Współczynnik skuteczności klinicznej 0,75.
• MBEC/MIC ≥ 5 x MIC.

Wartość graniczna MBEC/MIC dla niewybrania kwasu fusydowego jako leku towarzyszącego:

• C-Max (500 mg) 30 mg/l x 0,2 (kość/surowica) = 6 mg/l
• Wartość graniczna FUS-MIC dla gronkowców wynosi 1 mg/l.
• Współczynnik skuteczności klinicznej 0,5.
• MBEC 3 razy MIC lub więcej, jeśli jest lepszym lekiem towarzyszącym.

Wartość graniczna MBEC/MIC dla niewybrania klindamycyny jako leku towarzyszącego:

• C-Max (600 mg) 12 mg/l x 0,3 (kość/surowica) = 3,6 mg/l
• Wartość graniczna CLI-MIC dla gronkowców wynosi 0,5 mg/l
• Współczynnik skuteczności klinicznej 0,5.
• MBEC/MIC 4 x MIC lub więcej, jeśli jest lepszym lekiem towarzyszącym.

Wartość graniczna MBEC/MIC dla niewybrania linezolidu (LIN) jako jedynego leku:

• C-Max 21 mg/l x 0,4 (kość/surowica) = 8,4 mg/l
• Wartość graniczna LIN-MIC dla gronkowców wynosi 4 mg/l
• Współczynnik skuteczności klinicznej 0,5.
• MBEC 2 razy MIC lub więcej.

Wartość graniczna MBEC dla niewybrania sulfametoksazolu (SMX)/trimetoprimu (TMP) jako jedynego leku:

• C-Max (3200/640 mg SMX/TMP) wynosi odpowiednio 145 i 7,5 mg/l. x 0,25 (Kość/Surowica) = 36 i 1,9 mg/L odpowiednio.
• Wartość graniczna SMX/TMP-MIC dla gronkowców wynosi 2 mg/l. (Przez EUCAST wyrażone jako Trimetoprim konc.)
• Współczynnik skuteczności klinicznej 0,5.
• MBEC > MIKROF
• * Interpretuj jako lepsze niż zgodnie z powyższym uzasadnieniem.

Wszystkie badania kontrolne do jednego roku będą przeprowadzane zgodnie z procedurami klinicznymi.