En studie med flera doser för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och farmakologiska egenskaperna hos risperidon kapslar med förlängd frisättning

Inklusionskriterier: Kvalificeringen för denna studie uppfylldes om vart och ett av följande inklusionskriterier var uppfyllda vid screening (eller vid baslinjen när detta anges):

1. Man eller kvinna i åldern ≥18 och ≤50 år.
2. Aktuell diagnos av schizofreni eller schizoaffektiv störning enligt DSM-5-kriterier som bekräftas av MINI 7.0.2.

3. Följande psykiatriska kriterier användes för att bestämma ämnesbehörighet:

   1. Varaktighet för diagnos av schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom på ≥2 år.
   2. Öppenvård; inte inlagd på sjukhus för försämring av schizofreni under de senaste 6 månaderna (partiell inläggning för social ledning inom denna tidsperiod är acceptabelt).
   3. Medicinskt stabil under den senaste månaden och psykiatriskt stabil utan signifikant symtomförvärring under de senaste 3 månaderna.
4. Stabiliserad på ett oralt antipsykotiskt läkemedel (single agent) i minst 6 veckor vid tidpunkten för screening.
5. På en stabil dos av alla tillåtna icke-antipsykotiska läkemedel (förutom medicin som ska användas vid behov) under minst 1 månad före screeningbesöket och under hela studien.
6. CGI-S-poäng på ≤4 (måttligt sjuk).
7. PANSS poäng på ≤80 poäng.
8. Body mass index (BMI) på ≥18 kg/m2 och ≤35 kg/m2.
9. Kunna läsa och förstå studieprocedurer och ge skriftligt informerat samtycke innan några protokollspecifika procedurer inleds.
10. Villig att följa alla protokollspecificerade procedurer och tillgänglighet under hela studiens varaktighet.
11. Försökspersonen har identifierat en vårdgivare eller personlig kontakt som försökspersonen kommunicerar med minst en gång i veckan.

Uteslutningskriterier: Försökspersonen kommer inte att anses vara berättigad att delta i denna studie om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllt vid screening (eller vid baslinjen när det anges):

1. Patienter med känd kliniskt signifikant esofagus- eller GI-sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

   1. Kända förträngningar såsom esofagusväv, pylorusstenos eller tunntarmstriktur, eller patienter med hög risk för striktur, t.ex. Crohns sjukdom.
   2. Diagnos av ett tillstånd som är känt för att höja eller sänka magsäckens pH, t.ex. achlorhydria eller hypochlorhydria.
   3. Tidigare varicer eller tunn- eller tjocktarmsobstruktioner.
   4. Tidigare abdominal eller övre gastrointestinala operationer (tidigare okomplicerade laparoskopiska ingrepp inklusive blindtarmsoperation eller kolektomi).
   5. Historik av dysfagi eller aspiration under de senaste 5 åren.
   6. Historik av en esofageal motilitetsstörning eller genomgår behandling för en gastrisk motilitetsstörning.
   7. Signifikant historia av diarré eller förstoppning inom 3 månader efter screening
   8. Flera episoder av buksmärtor inom 3 månader efter screening.
   9. Försökspersoner som upplever måttlig eller svår dysmenorré eller menorragi (med användning av smärtstillande medicin) inom 3 månader efter screening.
   10. Historik med måttlig till svår Acid Reflux Disease eller en poäng på ≥2 på Acid Reflux Severity Scale (ARSS) [2], vilket indikerar måttliga till svåra symtom. ARSS-skalan är som följer:

   Ingen = 0 inga symtom Mild = 1 medvetenhet om symtom, men lätt att tolerera Måttlig = 2 obehag som är tillräckligt för att orsaka störning av normala aktiviteter. Svår = 3 oförmögen, med oförmåga att utföra normala aktiviteter.

2. Försökspersoner med PILL-5-enkätresultatet 5 eller högre.

3. Medicinsk historia eller aktuella diagnoser som indikerar närvaron av något av följande tillstånd:

   1. Närvaro av ett okontrollerat, instabilt, kliniskt signifikant medicinskt tillstånd kan sätta försökspersonen i riskzonen på grund av deltagande i studien, störa patientens förmåga att delta i studien eller påverka tolkningen av säkerhets- eller farmakokinetiska utvärderingar.
   2. Anamnes på en allvarlig kardiovaskulär händelse (hjärtinfarkt, hjärtkirurgi eller revaskularisering, instabil angina, stroke eller övergående ischemisk attack) eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt med 6 månaders screening.
   3. Alla kliniskt signifikanta sjukdomar, medicinska eller kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter screening.
   4. Känd immunförsvagad status, inklusive individer som har genomgått organtransplantation, på immunsuppression för en immunmedierad sjukdom eller är positiva för humant immunbristvirus (HIV).
   5. Försökspersoner med ett positivt test för aktiv hepatit B eller C vid screening. Patienter med framgångsrikt behandlad hepatit B-infektion som har försvunnit i mer än 1 år eller framgångsrikt behandlad hepatit C-infektion kommer inte att uteslutas.
   6. Försökspersoner som har donerat mer än 250 ml blod inom 30 dagar efter screening.
   7. Patienter som har svårigheter med venpunktion/kanylering, inklusive svårigheter att komma åt vener för blodprovstagning och/eller tidigare koagulopati eller endokardit.
   8. Försökspersoner med en aktuell DSM-5-diagnos av egentlig depression, panikångest, agorafobi, social ångest, tvångssyndrom, posttraumatiskt stressyndrom, generaliserat ångestsyndrom på MINI 7.0.2 eller enligt utredarens bedömning. (Observera att individer med depression sekundärt till schizoaffektiv sjukdom är berättigade).
   9. Självmordstankar associerade med faktiska avsikter och en metod eller plan under de senaste 6 månaderna, mätt med C-SSRS (dvs. "Ja" svar på punkterna 4 eller 5) vid screening eller att ha gjort ett självmordsförsök under de senaste 2 åren .
   10. Känd eller misstänkt (icke-febril) anfallsstörning.
   11. Historik av malignt neuroleptikasyndrom.
   12. Aktuell eller historia av kliniskt signifikant tardiv dyskinesi.
   13. Känd eller misstänkt diagnos av intellektuell funktionsnedsättning eller organisk hjärnstörning eller annan diagnos som är primärt ansvarig för aktuella symtom och funktionsnedsättning.
   14. Medicinskt icke-adherent i hanteringen av deras schizofreni/schizoaffektiva störning.

4. Användning av nedanstående mediciner/behandlingar under de två veckorna före registreringen, inklusive:

   1. Protonpumpshämmare eller H2-blockerare.
   2. Prokinetiska medel.

   3. Läkemedel som kan störa absorptionen, metabolismen eller utsöndringen av risperidon, t.ex.

      Läkemedel som metaboliseras via CYP3A4-vägen, såsom makrolidantibiotika och azol-antimykotika). Måttliga eller starka CYP3A4 p-glykoprotein (P-gp) enzyminducerare och hämmare (karbamazepin, fenytoin, rifampicin, fenobarbital, itrakonazol, verapamil). Måttliga eller starka CYP2D6-hämmare (t.ex. fluoxetin, fluoxetinkombinationer, paroxetin) eller kinidin.

   4. Samtidig medicinering, naturläkemedel, kosttillskott eller vitaminer som är förknippade med förändringar i magsäckens rörlighet eller pH. Användning av antacida är tillåten, förutom inom 2 timmar efter dosering med LYN-005.
   5. Bensodiazepiner; förutom lorazepam, diazepam och oxazepam, som är acceptabla för behandling av depression, ångest eller sömnlöshet.
   6. Användning av mer än ett antidepressivt läkemedel; eller om på bara en, en dosändring inom 6 veckor efter screening.
   7. Depå antipsykotisk användning inom 9 månader efter screening.
   8. Elektrokonvulsiv terapi inom 3 månader efter screening.

5. Patienter med kliniskt signifikant onormal säkerhet (t.ex. fysisk undersökning, vitala tecken) eller säkerhetslaboratoriebedömningar, särskilt:

   1. Förekomst av ett kliniskt signifikant onormalt laboratorieresultat på blod- eller urinsäkerhetstester vid screening.
   2. Anemi (hemoglobin under den nedre gränsen för normalt referensintervall) vid screening.
   3. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) ≥3,0 × övre normalgräns (ULN) eller total bilirubin ≥1,5 × ULN.
   4. Måttlig eller svår njurinsufficiens vid screening (glomerulär filtrationshastighet <60 ml/min, bestämt med Cockcroft-Gault-formeln).
   5. Puls på <50 slag per minut (bpm) vid screening.
   6. Systoliskt blodtryck ≤100 eller ≥150 och/eller diastoliskt blodtryck ≤60 mmgHg eller ≥100 mmHg vid screening.
   7. HbA1c ≥6,5 % vid screening.
   8. Positivt fekalt ockult blodprov vid screening
   9. Kliniskt signifikant prolaktinhöjning (≥200 ng/ml för kvinnor; ≥100 ng/ml för män).

6. Ämnen med nedan angivna mönster för substansanvändning vid screening:

   1. Uppfyllelse av DSM-5-kriterierna för måttlig eller allvarlig missbruksstörning (exklusive nikotin och koffein) inom 6 månader efter screening.
   2. Historik av alkoholkonsumtion som överstiger måttlig användning; hos män som överstiger 21 enheter per vecka och hos kvinnor som överstiger 14 enheter per vecka (1 enhet = 360 ml öl, 25 ml 40 % sprit eller ett 125 ml glas vin) under den senaste månaden. Försökspersoner får inte dricka alkohol under slutenvården och inte heller 12 timmar före något klinikbesök under öppenvården.
   3. Positiv etanolalkotestare.
   4. Positiv urindrogscreening för andra missbruksämnen än cannabis.
   5. Kraftig nikotinanvändning (konsumtion av >40 cigaretter eller >36 mg nikotin från andra källor [t.ex. vapingprodukter] dagligen) eller daglig användning av rökfri tobak.

7. Försökspersoner med reproduktionspotential som är (hetero) sexuellt aktiva men ovilliga att använda acceptabla preventivmedel via EOS. För tydlighetens skull har försökspersoner som är minst 1 år efter klimakteriet inte reproduktionspotential. Acceptabla preventivmedel inkluderar:

   1. Försökspersoner som har steriliserats kirurgiskt.
   2. Kvinnor med reproduktionspotential: diafragma, injicerbara, orala/plåsterpreventivmedel i minst 6 veckor, preventivsvamp, implantat eller intrauterin enhet som används före inskrivningen.
   3. Män: kondom i kombination med något av ovanstående preventivmedel.
   4. Alla ämnen: abstinens kan vara ett acceptabelt preventivmedel så länge som individen samtycker till att omedelbart inleda användning av dubbelbarriärskydd under studiens varaktighet om (hetero) sexuellt umgänge skulle inträffa.
8. Försökspersoner som ammar eller som har positiva eller obestämda graviditetstest vid antingen screening (serumtest) eller inskrivning (urintest).
9. Användning av något experimentellt medel inom 1 månad eller 5 halveringstider efter screening, beroende på vilket som är längst.
10. Ämnen som är anställda eller närmaste familjemedlemmar till anställda på webbplatsen, sponsor eller studierelaterade leverantörer.
11. Historik om en allvarlig allergisk eller överkänslighetsreaktion mot risperidon eller LYN-005 hjälpämnen (se utredarens broschyr).
12. Försökspersoner med en historia av röntgen, datortomografi (CT) eller angiogram av buken inom ett år efter screening.
13. Försökspersoner med dålig eller underbestämd metaboliserarestatus CYP2D6 baserat på genetiska tester.